心房颤动导管消融围术期不间断新型口服抗凝剂和不间断华法林抗凝导致心脏压塞风险的荟萃分析

马静红，杨 倩，贾永建，党 懿

(1. 河北北方学院 研究生院，河北 张家口 075000；2.河北省人民医院 心内科， 河北 石家庄 050051)

心房颤动(房颤)是临床最常见的持续性心律失常，是导致脑卒中等血栓栓塞并发症、心力衰竭加重的重要危险因素，严重影响患者的寿命和生活质量，延长住院时间[1]。导管消融是治疗症状性房颤的一种安全有效的策略[2-3]。为了减少血栓栓塞事件的风险，目前的美国心脏协会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)指南建议使用不间断维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)或不间断新型口服抗凝剂(novel oral anticoagulants，NOACs)作为抗凝策略进行房颤消融[2-4]。心脏压塞是房颤导管消融的常见并发症，也是围术期死亡最常见的原因[4-5]。近年来，一些研究比较了房颤导管消融围术期不间断NOACs和华法林抗凝导致心脏压塞的风险，但未达成共识。因此，我们进行了这项荟萃分析，以比较2种围手术期抗凝策略导致心脏压塞的风险。

1 资料与方法

1.1检索策略 以“dabigatran”“rivaroxaban”“apixaban” “edoxaban”“novel oral anticoagulants”“new oral anticoagulants”“direct oral anticoagulants” “non-vitamin K antagonist oral anticoagulants” “NOACs”“DOACs”“vitamin K antagonist”“warfarin”“VKA”“atrial fibrillation”“ablation”“uninterrupted”和“continuous”为检索词，采用主题词联合自由词的检索策略，并用逻辑词“AND”或“OR”连接，计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library数据库，并对入选临床试验的参考文献、近来发表的相关荟萃分析和评论性文章进行手工检索。检索时间从应用NOACs后至2022年2月。由2名研究者分别独立进行文献检索。

1.2纳入标准 (1)房颤导管消融期间不间断NOACs(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)与不间断华法林之间的比较研究；(2)可获取全文； (3)报告每组心脏压塞的数量。

1.3排除标准 中断的NOACs或华法林；单臂研究；动物研究；研究类型无法确认，无可用数据的文献；无法获取全文或无法提取原始数据；重复发表的研究；会议摘要、病例报告、致编辑的信、社论和综述文章。

1.4文献筛选与资料数据提取 由2名研究者根据纳入及排除标准独立地对所检索出的文献进行筛选，结合本研究纳入文献相关特点，提取数据并交叉核对，有意见分歧时与第3人讨论解决。根据文献纳入和排除标准，借助NoteExpress文献管理工具剔除重复文献，阅读标题和摘要进行初筛；阅读全文后进行复筛。用Excel表格提取资料，主要包括：(1)第一作者姓氏和出版年份；(2)研究总体样本量和特征；(3)关于抗凝治疗的信息；(4)从导管消融开始到随访结束期间心脏压塞的数量。

1.5文献质量评价 使用Cochrane偏倚风险评估工具和MINORS(methodological index for nonrandomized studies)分别对RCTs和非RCTs进行质量评价。由本文第一、二作者独立评价，再交叉核对，如遇分歧，与本文第三作者讨论决定。

1.6统计学方法 使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行meta分析，绘制森林图并进行异质性检验与发表偏倚检测。各研究间异质性检验采用Q检验与I2值，P>0.10且I2<50%时提示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行meta分析；反之，如各研究间存在统计学异质性(P≤0.10，I2≥50%)，应先分析异质性来源，若无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性来源则采用随机效应模式进行meta分析。采用相对危险度(RR)作为计数资料的统计量，各效应量均以95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 数据库共获得630篇文献，均为英文文献，剔除重复文献，阅读文题、摘要和全文后，最终纳入13篇[6-18]文献。其中，5项RCTs[6-10]、8项非RCTs[11-18]共纳入7 701例房颤消融患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献的基本特征与质量评价结果 纳入研究基本资料显示：13项研究术前均使用经食管超声心动图(TEE)来排除左心耳血栓；13项研究纳入人群的目标活化凝血时间(ACT)均在300～400 s，见表1。纳入研究质量评价结果：8项非RCTs使用MINORS进行质量评价均大于17分，均为高质量文章；5项RCTs均描述了试验组和对照组基线情况，见图2。

表1 纳入研究的基本资料

图2 纳入研究的质量评价

2.3荟萃分析结果 纳入的13项研究中共报道58例心脏压塞事件。各试验间无明显异质性(P=0.84，I2=0%)，采用固定效应模型进行荟萃分析数据。结果显示：房颤导管消融围术期不间断NOACs和不间断华法林抗凝治疗导致心脏压塞的风险差异无统计学意义(RR=0.79，95%CI：0.49～1.30，P=0.36)，见图3。

图3 2组围术期连续抗凝心脏压塞发生风险比较

2.4亚组分析 纳入的13项研究中，4项研究[9, 11-12, 18]报告了需要开胸手术干预或输血的心脏压塞。针对需要开胸手术干预或输血治疗的心脏压塞进行亚组分析，各研究间无明显异质性(P=0.57，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果显示房颤导管消融围术期不间断NOACs和不间断华法林抗凝导致心脏压塞的风险差异无统计学意义(RR=0.94，95%CI：0.48～1.86，P=0.86)，见图4。

图4 2组围术期连续抗凝需要手术干预或输血的心脏压塞发生风险比较

对应用不同种类的NOACs进行亚组分析显示：纳入的13项研究中，4项研究[8, 9, 11, 15]应用阿哌沙班(RR=2.62，95%CI：0.70～9.87，P=0.15)、4项研究[7, 10, 16-17]应用利伐沙班(RR=0.85，95%CI：0.25～2.88，P=0.80)、2项研究[6, 12]应用达比加群(RR=0.85，95%CI：0.25～2.88，P=0.80)，与不间断华法林抗凝相比，二者心脏压塞的风险差异均无统计学意义，见图5。

图5 不同种类NOACs的亚组心脏压塞发生风险比较

3 讨 论

房颤的导管消融是一种重要的节律控制策略，在目前的临床实践中得到了广泛的应用[2-3]。目前心血管指南[2]建议使用不间断VKA或不间断NOACs作为抗凝策略进行房颤消融。有数据表明在导管消融治疗房颤的患者中0.9%～1.3%会出现危及生命的心脏压塞[18]。NOACs已被证明具有更好的疗效，与VKA相比，其对凝血因子有较高的选择性，故导致出血风险更低，且NOACs不需要监测国际标准化比率(INR)，比VKA更方便，因此NOACs被越来越多地用于房颤的抗凝治疗。然而，NOACs没有有效的拮抗剂或虽有拮抗剂，但在我国价格昂贵、不易获得，可能会增加房颤消融期间重大出血事件，尤其是心脏压塞的风险，是临床医生应用NOACs的最主要顾虑。因此，优化围手术期治疗，减少心脏压塞事件的发生是非常重要的。

RE-CIRCUIT研究[6]表明，因房颤而行导管消融的患者中，不间断的达比加群抗凝治疗与不间断的华法林抗凝治疗相比，心脏压塞事件较少。Liu等[19]荟萃分析(包括7项RCTs，16项非RCTs)表明，在心脏压塞方面，不间断的NOACs组和VKA组之间差异无统计学意义，但其对心脏压塞的定义并不准确(部分为心包积液无需心包穿刺引流的病例)。因此，我们进行了此项荟萃分析，包括13项研究，准确规范了心脏压塞需要引流的病例，并且增加了Yanagisawa[18]、Silva[16]的研究，综合比较了这两种抗凝剂导致心脏压塞的风险，结果显示房颤导管消融围术期使用NOACs连续抗凝治疗同华法林连续抗凝治疗相比，心脏压塞风险差异无统计学意义。

心内导管操作和消融需要2个或更多的房间隔穿刺点，这增加了心脏压塞的发生率[20]。故为进一步降低异质性，对心脏压塞进行了亚组分析，包括4项研究需要紧急开胸手术或输血治疗，亚组分析显示，不间断的NOACs并不优于不间断的华法林。对不同类型的NOACs进行亚组分析，包括4篇关于阿哌沙班的研究，4篇关于利伐沙班的研究，2篇关于达比加群的研究，其结果显示，不间断的NOACs和未中断的华法林导致心脏压塞的风险差异均无统计学意义。

综上所述，房颤导管消融围术期使用NOACs不间断抗凝治疗较华法林不间断抗凝治疗导致心脏压塞的风险差异无统计学意义。由于本研究纳入试验的数量较少，此结论仍需更大样本量的多中心、前瞻性、随机对照研究进一步评估。