FIB-4预测慢性肝病患者肝细胞癌风险的meta分析

贺 超，黄邵斌

(南华大学附属长沙市中心医院 普外科，长沙 410018)

世界范围内，原发性肝癌是第三大肿瘤相关死亡病因和第六常见的恶性肿瘤，2020年的发病和死亡人数分别约90.6万和83万[1]。肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原发性肝癌的约75%～85%。大部分HCC患者在诊断时已为晚期，5年生存率仅约18%[2]。超过90%的HCC发生于慢性肝病背景，其病因包括乙型(hepatitis B virus, HBV)/丙型(hepatitis B virus, HCV)肝炎病毒慢性感染、过多的酒精摄入、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、长期含黄曲霉素的食物摄入等[3]。HBV/HCV感染是HCC的主要病因。2019年全球HBV感染率约4.1%，即约3.16亿人感染[4]。2020年全球HCV感染率约0.7%，即约0.568亿人感染[5-6]。NAFLD是最常见的慢性肝病病因，全球成年人患病率约25%，2016年中国的患病人数约2.437亿[7-8]。此外，全球有约24亿饮酒者。2017年，酒精相关代偿性肝硬化和失代偿肝硬化患者有约2 360万和250万[9]。因此，慢性肝病患者人群数量庞大，随访所有慢性肝病患者是临床难题，缩小高危HCC风险组的慢性肝病患者有重要意义。

尽管不同病因的慢性肝病患者的HCC风险因素有所不同，但慢性炎症导致的肝纤维化和肝硬化是共同的HCC风险因素[2]。肝脏组织学检查是诊断肝纤维化/肝硬化的金标准。然而其是有创性的操作，存在内出血、感染、取材误差等风险，因而难以重复检测[10]。研究报道了一些可重复测量的无创性肝纤维化标志物，如肝脏硬度检测、门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值(aspartate aminotransferase (AST) to platelet ratio index, APRI)和FIB-4等[11]，可降低肝脏活检的需要。FIB-4最早由Sterling等[11]报道可用于预测HIV、HCV同时感染患者的肝纤维化程度，其计算公式为[年龄(岁)×AST(IU/L)]/[PLT(109/L)×ALT1/2(IU/L)]。其后有研究报道FIB-4可预测其他病因(如HBV感染、NAFLD等)的慢性肝病患者的肝纤维化程度[12-13]。Wang等[14]报道修饰的FIB-4指数(modified FIB-4, mFIB-4)亦可检测慢性肝病患者的肝纤维化程度，其计算公式为10×[年龄(岁)×AST(IU/L)]/[PLT(109/L)×ALT1/2(IU/L)]。研究报道FIB-4/mFIB-4可预测慢性肝病患者出现HCC的风险，但研究结论并不一致[12, 15-17]。本研究拟对现有研究结果进行meta分析，以明确FIB-4预测慢性肝病患者出现HCC的价值。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型 FIB-4预测慢性肝病患者出现HCC的队列研究或病例对照研究。

1.1.2研究对象 慢性肝病患者。

1.1.3暴露因素 FIB-4(高比低)。

1.1.4结局指标 FIB-4预测慢性肝病患者出现HCC的风险。

1.1.5排除标准 ①系统评价/综述、评论、重复发表、作者回复、撤稿、会议摘要、个案报道、学位论文和勘误类文献；②无相关数据的文献；③研究对象为HCC患者的文献；④同机构≥2篇文献，排除样本量较小及发表时间较早的文献。

1.2检索策略 检索PubMed、Web of Science、万方和中国知网数据库，查找FIB-4预测慢性肝病患者出现HCC风险的文献。检索时限均从建库至2022年3月31日。英文检索词包括liver cancer, hepatoma, hepatocellular carcinoma, HCC, FIB-4和fibrosis-4。中文检索词包括肝细胞癌、肝癌、肝恶性肿瘤、FIB-4和fibrosis-4。以PubMed数据库为例，其检索策略见框1。

1.3数据提取与文献质量评价 2位研究者分别检索和阅读文献的标题和摘要，并根据纳入和排除标准筛选。出现分歧时，阅读全文后讨论达成共识。资料提取内容主要包括第一作者、发表年份、期刊、患者人数、慢性肝病分类、发表机构及国家、FIB-4截断值、FIB-4预测HCC的风险比(hazard ratio, HR)及其95%置信区间(confidence intervals, CI)。采用纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa Scale)对文献进行评分[18]。其范围为0～9分，≥7分为高质量文献。

1.4统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行统计分析。通过I2检验及Q检验对文献进行异质性分析。若I2<50%/P≥0.05，则采用固定效应模型进行统计分析。若I2≥50%,P<0.05，则采用随机效应模型进行统计分析。采用漏斗图评估文献的发表偏倚。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1文献检索结果和纳入文献基本信息 初步检索获得文献753篇，剔重后获得文献511篇。阅读题目、摘要及全文后剔除不符合标准的文献，最终纳入35篇英文文献，包含慢性肝病患者94 569例。文献筛选流程及结果见图1。纳入文献的基本情况见表1。其中，28篇文献来自东亚国家(中国6篇、日本13篇、韩国9篇)，7篇文献来自欧美国家(美国2篇，德国2篇，意大利2篇，西班牙1篇)。33篇文献的NOS评分≥7分，提示纳入文献的质量较高。

图1 文献筛选流程图

2.2Meta分析结果

2.2.1基线FIB-4与HCC风险 2篇文献报道基线mFIB-4可预测慢性肝病患者出现HCC[17, 28]。因mFIB-4和FIB-4的计算方式类似，我们亦将其纳入荟萃分析中。共28篇文献提供了基线FIB-4与慢性肝病患者出现HCC风险相关性的数据，共计83 714例患者。结果显示：基线高FIB-4与慢性肝病患者高HCC风险有关(HR=1.57, 95%CI: 1.41-1.75,P<0.01), 见图2。

图2 基线FIB-4与慢性肝病患者出现HCC风险的森林图

2.2.2抗病毒治疗后FIB-4与HCC风险 10篇文献提供了抗病毒治疗后FIB-4与慢性HBV/HCV感染患者HCC风险的数据，共计11 864例患者。结果显示：抗病毒治疗后高FIB-4与慢性HBV/HCV感染患者的高HCC风险有关(HR=2.40, 95%CI: 1.74-3.32,P<0.01), 见图3。

图3 抗病毒治疗后FIB-4与慢性HBV/HCV感染患者HCC风险的森林图

2.3敏感性分析 逐篇排除单项研究进行meta分析，基线FIB-4预测慢性肝病患者HCC风险的荟萃HR范围在(1.38, 95%CI: 1.25-1.52)到(1.86, 95%CI: 1.61-2.15)之间。抗病毒治疗后FIB-4预测慢性HBV/HCV感染患者HCC风险的荟萃HR范围在(2.00, 95%CI: 1.52-2.65)到(2.74, 95%CI: 1.65-4.57)之间。因此荟萃分析的结果较稳定，结果可靠。

2.4发表偏倚评估 倒漏斗图结果表明，基线FIB-4预测慢性肝病患者HCC风险的点多位于基线的一侧，故可能存在发表偏倚。抗病毒治疗后FIB-4预测慢性HBV/HCV感染患者HCC风险的点基本位于倒漏斗的范围内，且对称于基线的两侧，故可以认为没有显著的发表偏倚，见图4。

图4 FIB-4与慢性肝病患者HCC风险的漏斗图 a.基线；b.抗病毒治疗后

3 讨 论

慢性肝病患者出现HCC的风险因素包括性别、肝纤维化及肝硬化程度和HBV/HCV的病毒载量等[3, 38]。研究报道FIB-4可预测慢性肝病患者的肝纤维化及肝硬化程度，且可用于预测HCC患者的预后[12, 51]。尽管有研究报道其可预测慢性肝病患者的HCC风险，但结果有争议[12, 15-17, 22]。本研究用meta分析证实基线和抗病毒治疗后FIB-4均可预测HCC风险。这主要与FIB-4可反映肝纤维化/肝硬化程度有关。慢性肝病有持续的肝脏损伤和细胞死亡驱动的慢性炎症及肝成纤维细胞激活(肝星状细胞)。肝星状细胞产生细胞外基质蛋白，导致肝纤维化和肝硬化[52]。而肝纤维化和肝硬化是HCC的主要风险因素[2]。HBV/HCV的病毒载量也是HCC的重要风险因素[38]。抗病毒治疗可降低病毒载量，甚至是肝纤维化或肝硬化程度，因此随访中检测FIB-4可动态预测HCC风险[35]。

除FIB-4外，肝纤维化和肝硬化的无创性检测方法还包括基于超声弹性成像或核磁共振弹性成像(MRE)的肝脏硬度测量、APRI和γ-谷酰胺转酞酶与血小板比值(gamma-glutamyl transpeptidase-to-platelet ratio, GPR)等。Dong等[53]报道二维剪切波弹性成像检测慢性乙肝患者中显著肝纤维化、晚期肝纤维化和肝硬化的受试者工作特征曲线下面积(area under receiver operating characteristic curve, AUROC)为0.89、0.95、0.94；MRE为0.97、0.97、0.97；APRI为0.76、0.74、0.77；FIB-4为0.75、0.77、0.82。因此，肝脏硬度检测较FIB-4和APRI更准确。但因其费用较高且在某些患者(如严重肥胖、不能屏住呼吸)中检测受限难以广泛应用。Xiao等[54]报道APRI诊断显著纤维化、晚期肝纤维化、肝硬化的AUROC为0.7407、0.7347、0.7268，而FIB-4则为0.7844、0.8165、0.8448。因此FIB-4的准确性优于APRI。

多个研究报道FIB-4预测慢性肝病患者HCC风险的价值优于APRI或GPR，如Li等[55]报道FIB-4、APRI和GPR预测HCC的AUROC分别为0.961、0.636和0.661。Kim等[27]报道FIB-4、APRI预测HCC的AUROC分别为0.803和0.731。研究也报道甲胎蛋白(AFP)亦是慢性肝病患者出现HCC的风险因素。因此，结合FIB-4 和AFP有更高的HCC风险预测价值[41, 44]。

纳入文献对抗病毒治疗后FIB-4预测慢性乙肝和慢性丙肝患者HCC风险的时间定义有所不同，包括病毒反应后1年、抗病毒治疗后12周，24周，1年、随访第3年。另外，不同研究中FIB-4的截断值也不统一，其范围为0.3635～4。最多应用的截断值为3.25，与其首次提出预测显著肝纤维化的截断值一致[11]。

总之，本研究证实FIB-4可作为慢性肝病患者HCC风险的预测指标之一，并可能用于构建HCC风险预测模型[12, 41]。高FIB-4的患者应更密切随访。本研究的主要不足是研究的异质性较高，潜在的发表偏倚可能对结果产生影响。另外， 抗病毒治疗后计算FIB-4的时间和FIB-4的最佳截断值仍需进一步研究。