中国人尿酸水平与急性缺血性脑卒中患者预后关系的meta分析

王会新，赵芳晴，张馨妍，侯晓雯

(沈阳医学院 公共卫生学院统计学教研室，辽宁 沈阳 110034)

脑卒中是一种由局灶性脑缺血引起的突发神经功能障碍并伴有急性梗死的疾病，其发病率、致残率和死亡率均较高[1]。急性缺血性脑卒中是脑卒中最常见的类型，当突发急性缺血性脑卒中时，患者体内的自由基和过氧亚硝酸盐等物质含量增加，从而造成患者神经细胞死亡，其死亡率可高达68%[2-3]。经过抗栓治疗后，部分缺血性卒中患者预后良好，然而仍有部分患者存在预后效果较差的问题，严重影响人们的生活质量。目前，关于缺血性卒中患者预后影响因素的相关研究，一直受到国内外学者们的广泛关注。

尿酸由嘌呤代谢而来，作为人类血液中最丰富的天然抗氧化剂，人体内约2/3的自由基可以由尿酸清除[4]。近些年，有研究者提出尿酸可能减轻神经细胞的氧化损伤程度，从而发挥保护神经细胞的作用[5]。近些年来，学者们围绕尿酸水平对中国人群急性缺血性卒中患者功能预后的影响进行了大量研究。然而，研究人员对尿酸水平与缺血性脑卒中之间的关系仍存在争议。有研究发现，在急性出血性脑卒中患者中，良好预后组的尿酸水平较不良预后组高，但也有研究得出相反的结果。因此，本研究采用meta分析的方法，对中国人尿酸水平与急性缺血性脑卒中患者预后关系的文献进行综合评价。

1 资料与方法

1.1文献纳入标准 (1)关于尿酸水平与急性缺血性脑卒中患者预后关系的病例对照研究；(2)研究对象经临床诊断为急性缺血性脑卒中。急性缺血性脑卒中的诊断符合2018年中华医学会神经病学分会制定的急性缺血性脑卒中诊断标准[6]；(3)病例组是预后良好的患者，对照组是预后不良的患者；(4)病例组与对照组分别提供了尿酸水平和相应的患者例数；(5)病例组与对照组分别提供了尿酸水平的均值和标准差；(6)研究对象为中国人群。

1.2文献排除标准 (1)会议摘要；(2)同一研究人群的文献；(3)综述和病例报告等；(4)无法获得所需数据的文献。

1.3检索策略 计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中国知网、维普和万方数据库，检索时限为从各数据库建库至2022年2月。中文检索词包括：尿酸、高尿酸血症、脑梗死、脑栓塞、脑卒中、预后。英文检索词包括：uric acid、urate、hyperuricemia、stroke、cerebral infarction、cerebral embolism、outcome、prognosis。采用主题词和自由词相结合的策略。

1.4文献筛选与数据提取 根据文献的纳入与排除标准，由2名研究员独立筛选文献。如遇分歧，通过协商解决。如仍未达成一致，将由第3名研究员决定。内容由2名研究者单独提取，包括第一作者、发表时间、平均年龄、研究对象性别、预后良好的定义标准，预后良好组与预后不良组尿酸水平的均数与标准差及其例数。关于预后良好定义标准也很重要，大多数研究根据出院时mRS≤2分或90天mRS≤1分作为预后良好的指标，但也有少数研究将其定义为：入院3天后mRS≤2分、出院时mRS≤1分或入院2周时mRS≤2分，但在meta分析中，根据最常用的定义规定了预后良好的标准：出院时mRS≤2分或90天mRS≤1分。

1.5文献质量评价 由2名研究员利用NOS量表(Newcastle-Ottawa quality assessment scale)[7]独立对纳入文献进行方法学质量评价。评价内容包括3部分：病例组和对照组的选择、可比性和暴露情况评价。NOS评分系统采用星级系统的半量化原则对文献质量的评价，满分为9分。

1.6统计学方法 应用STATA 16统计软件(Stata，College Station，USA)进行数据的处理和评估，对数据进行加权均数差(WMD)及其95%CI的计算。各纳入文献间无统计学异质性(P>0.10)时采用固定效应模型进行数据合并，否则采用随机效应模型，并根据可能产生异质性的因素进行亚组分析。采用敏感性分析对meta分析结果的稳定性进行检测。以Begg检验[8]和Egger检验[9]评估潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1纳入文献的基本特征及质量评价 初检出相关文献3 737篇，根据纳入与排除标准，最终纳入13篇文献[10-22]，共计11 046例研究对象，其中预后良好组8 016例，预后不良组3 030例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

纳入的13篇文献[10-22]中，8篇文献[10-13, 16-17, 19, 22]的研究对象平均年龄小于65岁，5篇文献[14, 15, 18, 20-21]的研究对象平均年龄大于65岁。NOS量表评分结果为6～8分，提示纳入文献的总体质量较好。其中2篇文献[17-18]是用样本量、中位数和四分位数间距来估计样本均数和标准差[23]。纳入文献的基本特征见表1，质量评价结果见表2。

表1 纳入文献的基本特征

表2 纳入研究的质量评价

2.2Meta分析结果 对中国人尿酸水平与急性缺血性脑卒中患者进行预后关系的异质性检验，结果显示，各研究间异质性差异有统计学意义(I2=90.7%，P<0.01)，故采用随机效应模型进行合并。Meta分析结果显示，中国人尿酸水平在预后良好组与预后不良组中的差异有统计学意义[WMD=18.44 μmol/L，95%CI(3.20，33.68)，P<0.05]，预后良好组尿酸水平更高，见图2。

图2 尿酸水平与急性缺血性脑卒中预后关系的森林图

2.3亚组分析 为了进一步探索异质性的来源，本研究将所纳入的文献按照平均年龄进行亚组分析，meta分析结果显示，在年龄<65岁的亚组中，中国人群尿酸水平在预后良好组与预后不良组中的差异无统计学意义[WMD=21.20 μmol/L，95%CI(-4.60，47.01)，P=0.11]。在年龄≥65岁的亚组中，中国人群尿酸水平在预后良好组与预后不良组中的差异仍有统计学意义[WMD=14.50 μmol/L，95%CI(0.35，28.64)，P<0.05]，见图3。

图3 尿酸水平与急性缺血性脑卒中预后关系亚组分析的森林图

2.4敏感性分析 在敏感性分析中，本研究通过逐一剔除每篇文献的方法，重新估计合并效应量，并与排除之前的合并效应量进行比较。结果显示，剔除每篇文献前后，合并效应量均无明显变化，提示本研究所得结果稳定。

2.5发表偏倚评估 根据漏斗图结果显示，尿酸水平与中国急性缺血性脑卒中患者预后的相关性基本对称，但因个别研究偏离漏斗图可信区间，因此采用Begg’s和Egger’s检测评估文献发表偏倚。结果显示在meta分析中并没有显著的发表偏倚(P=0.360和P=0.184)。

3 讨 论

尿酸是氧自由基的清除剂，是一种非常重要的抗氧化剂，有助于维持血压的稳定和抗氧化应激[24]。尿酸是人体血浆中最丰富的天然抗氧化剂，它的抗氧化特性可以防止自由基损伤，从而降低氧化应激相关的认知障碍和痴呆的风险[25]。生理浓度下的尿酸可诱导趋化因子基因的表达，减轻炎症反应[26-27]。然而，也有研究指出，尿酸在特殊环境下可能表现出促进炎症和氧化反应的作用[28]。尿酸浓度异常可能与很多疾病有关：高尿酸血症、痛风和一些心血管疾病等。有研究发现高水平的尿酸可能增加心脑血管事件发生及死亡的风险[29-32]。在过去的几十年中，我国一些研究人员对中国人群尿酸水平与缺血性脑卒中预后的关系进行了探究，但结果相互矛盾[10, 15-16]。因此，为综合评价中国人尿酸对缺血性脑卒中预后的影响，本研究对二者间的关系进行了定量评价。

本研究结果显示，预后良好组尿酸水平明显高于预后不良组，提示中国人群中高尿酸水平可能有助于急性缺血性卒中患者的预后。Meta分析结果显示，由于本研究存在一定的异质性，所以进行亚组分析。按平均年龄进行亚组分析，结果发现在年龄≥65岁的亚组分析中I2值略有降低，提示平均年龄不同，可能是异质性的来源。Meta分析的敏感性分析结果表明，本研究结果稳定、可靠。

一项动物实验中，Yu等[33]发现尿酸可以通过抑制氧自由基的积累和脂质的过氧化，保护海马神经元细胞，从而可以减少谷氨酸和神经元细胞的死亡。Gutler等[34]发现尿酸氧化酶转基因被破坏的杂合子小鼠，血清尿酸水平升高，表现出缺血性卒中后脑损伤减轻和功能有所改善。Tariq等[35]研究发现高尿酸血症会在一定程度上增加脑卒中的发病率，并导致患者的病死率增加，对个体的身体健康产生负面影响。与此同时，Amaro等[36]和Chamorro等[37]也分别证实了外源性尿酸水平对于缺血性脑卒中患者的预防和早期发现至关重要。

尽管本研究在一定程度上增加了统计效能，但仍存在一定的局限性：(1)纳入研究数较少，总体样本量不大，meta分析结果的检验效能仍可能不足，因此需要更多的大样本的原始研究；(2)纳入的病例对照研究属于回顾性观察研究，选择偏倚难以避免；(3)本研究纳入了一些小样本的研究，这可能会影响研究结果的可信度；(4)尽管我们已通过亚组分析探究异质性的可能来源，但最终尚未确定其来源；(5)还有以入院3 d后mRS≤2分、出院时mRS≤1分或入院2周时mRS≤2分为终点的研究的报道，但文献较少，所以没有纳入，这可能产生一定的偏倚。因此期待更多的研究能进一步探讨中国人尿酸水平与急性缺血性脑卒中患者预后关系。

综上所述，meta分析结果表明，中国急性缺血性脑卒中预后良好的患者与预后不良的患者相比，尿酸水平更高，故本研究对急性缺血性脑卒中的结局预测有一定指导意义。