心律失常发生的昼夜节律*

2022-11-22刘旨浩王宇虹余锂镭江洪

中国心脏起搏与心电生理杂志 2022年1期

刘旨浩王宇虹余锂镭江洪

地球上所有生物体内都有生物钟，促使其生命活动表现出以约24 h为周期的规律性变化，即昼夜节律。研究表明，心律失常的发生也呈显著的昼夜分布[1]。笔者就心律失常发生的昼夜节律及其潜在机制作一综述。

1 心脏电生理的昼夜节律

心脏电生理参数具有明显的昼夜节律性。窦房结是心脏正常跳动的起搏点，其活动具有明显的昼夜波动。正常心率由窦房结功能所决定，在清晨觉醒前开始升高，于中午达高峰后逐渐下降，直到夜间入睡后下降至最低，形成一个约24 h的周期波动[2]。Bonnemeie等[3]和Dilaveris等[4]分别对172例和50例既往无心血管疾病的健康受试者进行24 h动态心电图检查，发现受试者的心电图指标如P-R 间期、QRS波时限和QT 间期等均具有昼夜波动，分别表明房室结传导、希氏-浦肯野传导以及心室复极化存在昼夜节律。

心室不应期，即心室肌细胞去极化后重新获得兴奋性所需要的时间，可以直接反映心肌的复极时间。在一项纳入了9例因患有原发性传导系统疾病而安装心脏起搏器患者的临床研究中，Kong等[5]通过采用无创程控电刺激技术每小时测量一次患者心室不应期，发现心室不应期在清晨觉醒时降至最短，而在夜晚睡眠时达到最长，并且一天中的时间是心室不应期的唯一独立预测因素，表明心室不应期存在昼夜节律。该研究还发现心室不应期在清晨觉醒前后大约1 h内的波动最显著，这种剧烈改变可能会造成心脏电生理的不稳定，引起心律失常的易感性增加，并最终导致心源性猝死，提示心脏电生理的昼夜变化可能与心源性猝死的清晨发作高峰有关。

2 心律失常的昼夜节律

2.1 室上性心律失常的昼夜节律既往研究表明，阵发性室上性心动过速（PSVT）的发作具有昼夜节律性。Irwin等[6]随访了52例未接受抗心律失常药物治疗的PSVT 患者，通过电话传输心电图监测系统记录患者心动过速发作的时间分布，发现PSVT 发作相对发生率最高的时间是在下午4时，而最低的时间则是在凌晨4时。Rostagno等[7]收集了280例新近发病的PSVT 患者的心电图，分析其发作时间的分布规律，发现PSVT 患者在白天发作的频率较高，而在午夜0时到早上8时间发作的频率较低。Kupari等[8]通过记录251例因室上性心动过速住院治疗的患者在院期间出现症状的时间，观察到类似的夜间相对发生率较低的现象，而相对发生率的峰值则出现在两个时间段:一个在早上6时到中午之间，另一个在晚上6时到午夜之间。进一步分析患者的用药情况，研究人员发现，与未服用β受体阻滞剂的患者相比，服用β受体阻滞剂患者出现清晨发作峰值的比例减少，而出现夜间发作峰值的比例增加，提示清晨PSVT 的发作高峰与交感神经活性升高有关。

心房颤动（简称房颤）的发作同样具有昼夜节律性。根据房颤发作与自主神经张力间的关系可将阵发性房颤分为迷走神经性和交感神经性房颤，前者多发生在夜间，而后者则多见于白天[9]。在一项纳入了236例埋藏式心脏转复除颤器（ICD）患者的临床研究中，Shusterman等[10]研究发现，房性快速性心律失常（包括房颤、房性心动过速和心房扑动）在夜间具有较高的发病率，并且这种夜间发作倾向在房颤发作次数越多的患者中越明显。此外，通过分析63例慢性房颤患者院外的动态心电图，Raeder等[11]研究了房颤发作时心室反应的昼夜波动，发现其心室率同样表现出明显的昼夜节律，具有午后高峰和夜间低谷。

2.2 室性心律失常的昼夜节律室性心律失常昼夜节律的研究数据主要来源于对缺血性心脏病患者的研究。Lucente等[12]分析了94例未接受抗心律失常药物治疗的急性心肌梗死患者的动态心电图，发现心肌梗死患者室性心动过速的发生具有明显的昼夜变化，在清醒前后的发生率达到最高。Tofler等[13]研究了483例植入了ICD 患者的室性心动过速发作时间，同样发现室性心动过速的发生存在昼夜节律，在上午9时到中午12 时间达到发病高峰，在夜间降至最低。室性心律失常发生的昼夜节律与心肌梗死发生的昼夜节律相似，提示缺血性心脏病可能是导致室性心律失常昼夜差异的主要原因。然而，Englund等[14]的研究结果否认了这一观点，他们比较了244例缺血性心脏病患者和106例非缺血性患者室性心律失常发作的昼夜模式，发现两者间无显著差异，均在早晨和下午达到发病高峰，表明室性心律失常昼夜节律的产生可能是由其他因素导致的。

2.3 工作昼夜颠倒与心律失常昼夜节律目前尚不清楚工作昼夜颠倒是否会增加心律失常的风险。在一项纳入了30例受试者的前瞻性随机交叉临床试验中，研究人员发现，夜班工作者在清晨时的室性早搏发生率、24 h的舒张压及血清中的TNF-α浓度均显著高于白班工作者[15]。Van等[16]对49例轮班工人和22例白班工人进行了1年的随访发现，轮班工人的室性早搏发生率明显增加，并且室性早搏的增加与夜班次数显著相关。此外，与白班工人相比，轮班工人的QTc明显延长，并且更易出现心室传导阻滞及复极化障碍[17]。上述临床研究结果显示，轮班工作者拥有更高的心律失常发生风险，这可能与其长期处于昼夜节律紊乱状态相关。

3 心律失常昼夜节律发生的可能机制

3.1 心脏外周时钟的控制正常心律起源于窦房结，心率主要由窦房结控制。D′Souza等[18]检测了不同时间点小鼠窦房结中离子通道蛋白的表达量，发现HCN4（起搏电流的主要离子通道）的表达具有明显的昼夜节律，利用伊伐布雷定阻断HCN4后会导致心率的昼夜波动消失。进一步研究发现，核心时钟基因Bmal1可以与HCN4基因的特定位点相结合，并且与野生型小鼠相比，心肌细胞特异性Bmal1敲除小鼠窦房结中的HCN4 表达的昼夜节律消失，提示心脏外周时钟可以通过调节HCN4的周期性表达参与心率昼夜节律的形成。在另外两项研究中，研究人员分别敲除了心肌细胞中的核心时钟基因Bmal1和Clock，发现小鼠心率的昼夜变化会减弱但不会完全消失，表明心脏局部时钟仅在一定程度上参与了心率昼夜节律的形成[19—20]。

在野生型小鼠模型中，Jeyaraj等[21]研究发现，心脏中的时钟基因可以通过控制Krüppel样因子15（Klf15），进而调控KCHIP5（产生瞬时通道外向钾电流所需的关键亚基）的节律性表达，最终使心脏复极化具有昼夜节律；进一步研究发现，过表达或者敲除小鼠体内的Klf15时会导致心脏复极化的昼夜节律消失，心律失常的易感性增加。Schroder等[20—22]研究发现，Bmal1-Clock 异二聚体可以直接调节Nav1.5和Kv11.1 的节律性表达，心肌细胞特异性地敲除Bmal1则会导致这两种离子通道的昼夜节律消失，使小鼠心律失常的发病风险增加。此外，kv1.5、kv4.2、TASK-1 和Cav1.2等多种离子通道蛋白的表达均具有昼夜节律[23—24]。综上所述，心脏外周时钟可能通过驱动心脏离子通道蛋白的节律性表达，进而改变了心律失常的发生基质，参与心律失常昼夜节律的形成。

3.2 自主神经调节的变化既往临床研究显示，自主神经系统与心脏电生理的昼夜波动相关。Bexton等[25]对6例正常心脏神经支配的起搏器依赖患者、6例心脏移植患者（去神经支配，但对循环儿茶酚胺有反应）和9例确诊为自主神经病变的糖尿病患者进行了24 h动态心电图监测，发现正常神经支配患者的QT 间期存在明显的昼夜变化，心脏移植患者的QT 间期昼夜变化减弱，而发生自主神经病变的糖尿病患者的QT 间期则无明显昼夜差异，提示QT 间期的昼夜节律与自主神经有关。在一项纳入了23 例健康对照受试者、18例冠心病患者和15例糖尿病患者的临床研究中，Murakawa等[26]通过心率变异性的频谱分析评估了自主神经活性与QT 间期的关系，发现交感迷走神经平衡的改变是导致QT 间期昼夜节律的主要原因，而QT 间期的这种变化可能与室性心律失常的昼夜模式有关[25]。在24 例植入了心脏起搏器的患者中，Simantirakis等[27]通过使用起搏器编程功能，以600 ms和500 ms作为基本周期长度，每2 h测量一次心房和心室有效不应期，发现心房和心室有效不应期在两个基本周期长度中都具有显著的的昼夜节律变化，主要表现为夜间睡眠时的不应期相较于日间活动时明显延长。通过频谱法分析不同时间的心率变异性与有效不应期的关系，他们进一步发现心房和心室有效不应期的昼夜节律与自主神经系统活性的变化密切相关。

值得注意的是，在一项纳入了186例植入ICD 的心力衰竭患者的临床试验中，Patton等[28]分析了714 次因恶性心律失常而行ICD 治疗的时间分布，发现恶性室性心律失常（室性心动过速和心室颤动）的发作没有出现典型的晨间高峰；进一步分析不同亚组间心律失常发作时间的分布特征，研究人员发现这可能与β受体阻滞剂的广泛使用相关，提示室性心律失常的昼夜分布可能与心律失常触发机制，尤其是交感神经张力的昼夜节律有关[28]。