交感神经调节治疗室性心律失常*

贾鹤 于波

目前室性心律失常（VAs）的治疗仍是最具挑战性的难题之一。虽然抗心律失常药物治疗和射频消融是室性心动过速（VT）的一线治疗[1—2]，但成功率适中，仍存有少部分难治性VAs。交感神经系统在VAs的发生、维持和终止的过程中均起着至关重要的作用。近年来交感神经调节已成为治疗难治性VAs的重要手段。既往的文献报道了干预心脏自主神经可有效降低VAs的发生率[3]，笔者将着重从近年来β受体阻滞剂、去肾脏神经术（renal denervation，RDN）、颈交感神经切除术（cardiac sympathetic denervation，CSD）等交感神经调节的方式在VAs方面的应用进展进行综述。

1 β受体阻滞剂的应用

β受体阻滞剂已被广泛应用于VAs，并且在特发性或心肌梗死（MI）后VT/心室颤动（VF）、长QT 综合征（LQTs）、儿茶酚胺敏感性室性心动过速（CPVT）等均有较高级别的推荐[2]。

肾上腺素能受体的激活尽管可以收缩外周血管从而促进中央循环及冠状动脉的灌注[4]，但还会增加潜在VAs的风险。Nademanee等[5]将49 例患有与近期MI相关VT/VF的患者分成2组。第1组（27例）接受交感神经阻滞治疗（主要为β受体阻滞剂），第2组（22例）接受了抗心律失常药物治疗。第2 组的1周死亡率较高（82%vs 22%，P＜0.0001）。Driver等[6]回顾性比较了在心脏骤停（因VT/VF所致心脏骤停）期间接受（6例）或未接受（19例）艾司洛尔患者的预后情况。接受和未接受艾司洛尔组患者的暂时性自主循环恢复率分别为67%和42%，持续性自主循环恢复率分别为67%和32%，存活出院率分别为50%和11%。Lee等[7]的回顾性研究也发现因VT/VF 所致心脏骤停的患者在接受艾司洛尔治疗后持续自主循环恢复更高（56% vs 16%，P＝0.007）。Gottlieb等[8]的meta分析纳入了3项研究总计115例因VT/VF所致心脏骤停的患者。结果发现β受体阻滞剂（主要为艾司洛尔）可以提高临时自主循环恢复率（OR14.46；95%CI3.63～57.57）、持续自主循环恢复率（OR5.76；95%CI1.79～18.52）、入院生存率（OR5.76；95%CI1.79～18.52）和出院生存率（OR7.92；95%CI1.85～33.89）。上述为β受体阻滞剂在因VAs所致心脏骤停的治疗的应用进展，笔者将在下文分别介绍选择性β1 受体阻滞剂和非选择性β受体阻滞剂的应用进展。

1.1 选择性β1受体阻滞剂 对于VT/VF 而言，Ⅲ类抗心律失常药物往往有较强的疗效，然而部分患者会出现对此类药物的抵抗。一项小样本研究[9]发现对于血流动力学不稳定且对Ⅲ类抗心律失常药物抵抗的VT/VF患者而言，应用兰地洛尔（选择性β1受体阻滞剂）是安全有效的。结果发现在用药后6 h、12 h后无VT/VF事件发生率分别为88.9%、85.2%，治疗30天的生存率为96.3%。应用兰地洛尔后的主要不良事件是低血压，但由于半衰期短，较胺碘酮更具优势。Shinohara等[10]前瞻性纳入了44例无器质性心脏病的频发室性早搏患者，分为心率依赖性组（24例）和非心率依赖性组（20例）。结果发现比索洛尔贴剂（4毫克/贴，每日1次）可以在24 h内平均减少室性早搏8 671次，尤其是对于平均心率≥80次/分的患者的效果更为显著。

1.2 非选择性β受体阻滞剂治疗CPVT Leren等[11]的研究中纳入了34例CPVT 患者，比较了纳多洛尔组（非选择性β受体阻滞剂）与选择性β1 受体阻滞剂组在治疗前和治疗后6周的效果，通过运动负荷实验来评估心律失常的发生率和严重程度。用药前两组患者的静息心率相似[（54±10）次/分vs（56±14）次/分，P＝0.50]，使用纳多洛尔后的最大心率较低[（122±21）次/分vs（139±24）次/分，P＝0.001]。与选择性β1受体阻滞剂相比，纳多洛尔组运动期间的心律失常的严重程度较轻（评分:1.6±0.9 vs 2.5±0.8，P＜0.001）。与未治疗前相比，选择性β1受体阻滞剂应用后心律失常的严重程度未见改善（评分:2.5±0.8 vs 2.7±0.9，P＝0.46）。结果表明纳多洛尔治疗期间的心律失常的发生率和严重程度均有所降低，且平均最大心率较低。并且与不使用药物相比，选择性β1受体阻滞剂不会影响心律失常的发生和严重程度。

2 RDN 的应用

2.1 动物实验 Huang等[12]通过犬的心肌缺血模型发现，与未接受瞬时的肾脏交感神经刺激相比，短暂的肾脏交感神经刺激不会增加正常或陈旧MI后的VAs风险，但会显著增加急性MI的VT 发作频率[（0.29±0.11）次/分vs（0.14±0.06）次/分，P＝0.01]和VF 发生率（70%vs 10%，P＝0.02）。这可能与瞬时的肾脏交感神经刺激可以激活左侧星状神经节有关，因为肾脏交感神经刺激还增加了左侧星状神经节的振幅[（0.51±0.13）m V vs（0.23±0.07）m V，P＜0.001]和频率[（100±14）脉冲/分vs（37±9）脉冲/分），P＜0.001]。Zhang等[13]的研究构建成年雄性大鼠MI的缺血性心肌病模型，MI后2周进行RDN 或假RDN 手术，MI和假RDN 大鼠为对照组。结果发现，与MI组相比，RDN 可以显著降低MI的VAs的诱发率（3/8 vs 8/9，P＜0.05），使心肌中缝隙连接蛋白43的分布异常和表达数量减少，有助于提高传导速度和减少折返激动。Jackson等[14]在猪的动物模型中植入单腔埋藏式心脏转复除颤器（ICD）记录VAs，并通过经皮冠状动脉球囊扩张后堵塞前降支诱发MI，2周后进行RDN（6只）或假RDN 手术（6只）。结果发现RDN 显著降低自发VAs的发生率（75%vs 100%，P＝0.03），并使窦性心动过速的平均心率及峰值显著降低。雷玉华等[15]的研究将18只成年犬分为假手术组、MI组、RDN+MI组，结果发现RDN+MI组中1 h内VAs事件发生率显著降低。

VAs和心源性猝死是慢性肾脏疾病（CKD）患者的常见死亡原因，但以往的研究很少关注RDN 对CKD 相关VAs的影响。Tang等[16]构建了犬的CKD 模型，结果发现，与假手术组相比，RDN 组显著提高了VF阈值，并且延缓了左室肥厚的进展，降低了去甲肾上腺素、C 反应蛋白和白介素-6的血清浓度。

Luo等[17]通过超速起搏构建了犬的心力衰竭（HF）模型，探究RDN 对心室电学性质的影响。结果发现RDN 组的VF阈值增加了13%[（135±10）m V vs（118±7.5）m V，P＜0.05]，除颤阈值降低了27%[（21.8±4.7）J vs（30.0±6.3）J，P＜0.05]，激动恢复间期的弥散度降低25%（0.06±0.01 vs 0.08±0.02，P＜0.01）。Yamada等[18]将24只家兔随机分为常规饮食组（对照组）、高脂饮食（high-fat diet，HFD）组、HFD-HF 和HFD-HF-RDN 组。3 个月后，与HFD-HF（58%±10%，P＜0.01）和HFD（42%±5%，P＜0.05）相比，HFD-RDN-HF 的VF 诱导性显著降低（10%±4%）。Yu等[19]通过铯诱导了QT 间期的延长，构建了犬的LQTs模型，通过腹膜后侧翼切口暴露双侧肾动脉，通过双极电极在肾动脉近端行3 h高频刺激（20 Hz，2 ms）。在肾脏神经刺激3 h后左侧星状神经节的功能和活性增加[振幅:（0.28±0.12）m V vs（0.11±0.05）m V；频率:（89±34）脉冲/分vs（1338±11）脉冲/分，P＜0.05]，RDN 3 h后左侧星状神经节的功能和活性均有所降低[振幅:（0.06±0.02）m V vs（0.09±0.03）m V；频率:（25±6）脉冲/分vs（34±10）脉冲/分，P＜0.05]，并且心动过速的铯诱导阈值[（1.06～1.25）mmol/kg vs（0.50～0.69）mmol/kg，P＜0.05]及早期后除极振幅的增量（26.5%±6.7%vs 49.8%±12.3%，P＜0.01）显著降低。

孟冠南等[20]将24只成年犬分为RDN 组、左星状神经节消融组、假手术组，在术前术后测量心率及心室的有效不应期。结果发现RDN 及左侧星状神经节消融均可显著降低心率、心室肌有效不应期，并且术后VAs事件显著减少。

2.2 临床研究 Bradfield等[21]报道了10 例应用RDN 作为导管消融及CSD 的辅助治疗的临床研究，发现RDN 术后6个月所有ICD 治疗[包括抗心动过速起搏治疗（antitachycardia pacing therapy，ATP）和放电治疗]的发生频次从（29.5±25.2）次降至（7.1±10.1）次，其中ICD 放电治疗从（7.0±6.1）次显著降低到（1.7±2.5）次。Evranos等[22]回顾性通过倾向评分匹配分组，将已接收ICD 治疗的难治性VAs患者分为仅接受导管消融组（56 例）和RDN 辅助治疗组（16例）。结果发现RDN 作为VAs导管消融的辅助治疗可以显著降低ICD 放电次数[3个月随访时:（0.62±0.01）次vs（4.20±0.50）次；18个月随访时:（0.00±0.00）次vs（2.86±0.18）次，P＝0.003]，但死亡风险没有改善（P＝0.26）。

Jiang等[23]的研究中纳入了8 例植入了ICD 的亚洲患者，比较了RDN 术前和术后的VAs发作次数。结果发现在中位随访15个月后，RDN 后每月中位VAs发作次数从3.17次显著降低至0.10次。尽管这是一项小样本研究，但揭示了RDN 可以降低亚洲人ICD 植入后的VAs发作频次。

一项meta分析共纳入了7项研究[24]发现RDN 可以显著降低VAs事件、ICD 植入后的ATP事件及放电事件的发生率。

3 CSD的应用

Dusi等[25]的研究中纳入了381 例消融后复发单形性VT 患者，其中68例接受了CSD 治疗。CSD 后VT 复发率降低36%，ICD 放电率降低34%。Schwartz等[26]首次报道了CSD 治疗LQTS 的观察性研究，共纳入85 例LQTs患者，手术时的平均年龄为（20±13）岁，随访5.9年。术前平均每个患者发生22次心脏骤停事件，71%的患者有5次及5次以上的心脏骤停事件。术后每个患者的数量从（22±32）次降低到（1±3）次，发生5次及5次以上心脏骤停事件的患者数量从71%降低到10%，5 年生存率为94%。Schwartz等[27]还观察了147例接受CSD 的高危LQTs患者，平均随访7.8年。这些患者的平均QTc间期为（543±65）ms，99%有晕厥症状，48%出现心脏骤停，75%患者使用β受体阻滞剂仍有症状。术后QTc间期缩短了39 ms，晕厥发生率从术前99%降至33%（P＜0.001），心脏骤停发生率从46%降至23%（P＜0.046）。Niaz等[28]的研究回顾性分析了204例进行CSD 的LQTS患者，其中64例患者（88%为β受体阻滞剂不耐受）仅进行了CSD，140例进行CSD 后辅以β受体阻滞剂治疗。结果发现单独行CSD 可以降低2%的终点事件的发生率（包括LQTS触发的晕厥、心脏骤停或ICD 放电），CSD 后辅以β受体阻滞剂治疗可以降低22%的终点事件的发生率。一项meta分析[29]纳入了14 项非随机研究，共有311例难治性VT 或电风暴的非结构性心脏病的患者接受了CSD 治疗，平均随访（15.0±10.7）个月。CSD 术后无心律失常发生率为60%，CSD 后平均ICD 放电次数降低了3.01次（P＝0.002）。

4 其他交感神经调节方式

Sanghai等[30]对18例VAs电风暴的患者进行单次（9例）或持续（9 例）左侧星状神经节阻滞（stellate ganglion blockade，SGB）治疗（注射罗哌卡因或布比卡因），单次SGB组的患者较治疗前在24 h内降低了45%的VAs发生率，持续SGB组的患者较治疗前在24 h内降低了94%的VAs发生率。Tian等[31]对30 例药物难治性电风暴患者进行了SGB治疗，在SGB后72 h内，VAs发作从（26±41）次显著减少至（2±4）次（P＜0.001）。

Wang等[32]通过快速右室起搏构建了犬的心力衰竭（简称心衰）模型，并对部分犬植入了颈动脉窦压力感受器刺激器（carotid baroreceptor stimulation，CBS），分为对照组（n＝8），心衰组（n＝10），低水平CBS组（n＝10），中等水平CBS组（n＝10）。结果发现心衰组的VF的诱导率较对照组显著增加（18%vs 0%，P＜0.001），低水平CBS 组和中等水平CBS组的VF诱导性均有所降低（3%vs 18%，P＜0.01；0%vs 18%，P＜0.001）。

5 小结

交感神经功能异常在VAs的发生和维持中起到关键作用。β受体阻滞剂治疗VAs的疗效确切，指南中也有较高级别推荐。选择性β1受体阻滞剂在难治性VAs和室性早搏均有较好的疗效，非选择性β受体阻滞剂则可以降低CPVT患者的心律失常的发生率及发作时的严重程度。但β受体阻滞剂并非可以应用到所有患者，部分患者存在β受体阻滞剂不耐受情况。RND 治疗器质性心脏病VAs的研究取得了巨大的进展，动物实验和临床研究的初步结果令人鼓舞，但目前指南还没有推荐，仍需进一步大规模研究的证实。CSD 在指南中已有推荐，用于难治性VAs、交感电风暴、消融后复发、β受体阻滞剂不耐受等患者的疗效被进一步证实。随着对VAs发生机制和交感神经的相关性的进一步认识，通过干预交感神经的方式可能带来对复杂VAs治疗的曙光。