健脾化瘀解毒法治疗胃癌前病变临床疗效的随机对照试验Meta分析*

曾晓会，陈世龙,2，欧阳亚楠，袁柳萍，覃雪婷,2，赵自明△

（1.广东省第二中医院（广东省中医药工程技术研究院），广东 广州 510095；2.广州中医药大学第五临床医学院，广东 广州 510095）

胃癌前病变（gastric precancerous lesions,GPL）是一个病理学概念，指胃黏膜萎缩基础上合并肠上皮化生（IM）和/或异型增生（Dys），是正常胃黏膜癌变的关键窗口期，早诊断和早干预对于阻断其向胃癌不可逆发展具有重要意义[1]。GPL属中医“痞满”、“胃脘痛”、“积滞”、“腹胀”等的范畴，为慢性萎缩性胃炎的晚期病变，根据中医久病必虚、久病必瘀及浊毒致癌理论，GPL的根本病机为虚、瘀、毒互结，其临床主要证型为气虚、血瘀、浊毒，治宜健脾、化瘀、解毒，目前已成为GPL临床防治的主要治则治法。大量临床试验表明其疗效确切，但大多为单中心、小样本研究结果，缺少大样本、多中心和循证医学研究证据。

为了系统评价健脾化瘀解毒法治疗GPL的疗效及安全性，本文在刘伟系统评价[2]基础上收集2017年后国内外已发表的关于健脾+化瘀+解毒法治疗GPL的临床随机对照试验，采用Meta系统评价方法，从文献质量、临床疗效、胃镜、胃黏膜病理、抗Hp疗效、临床症状体征等方面，对健脾化瘀解毒中药或其联合西药常规治疗与单纯西医或其他阳性药物治疗GPL进行了比较研究，科学客观的评价其临床疗效和安全性，为临床多中心、大样本、随机对照研究评价健脾化瘀解毒中医治法的方药抗GPL研究提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 根据Cochrane标准，采用计算机和手工相结合的方法，选择中国知网（CNKI）、万方数据（Wangfang Data）、维普资讯（VIP）全文数据库（会议、期刊、学位论文数据库）、中国生物医学数据库（CBM）、百度学术搜索引擎（https://xueshu.baidu.com/）、PubMed、Embase、Cochrane Library进 行检索。检索时间范围为2017年1月1日至2022年9月1日，检索策略：（健脾and化瘀and解毒）and胃癌前病变and（患者or疗效or病理or胃镜or积分or中医证候or不良反应）。

1.2 纳入标准①研究对象：所有临床诊断均符合《慢性胃炎中西医结合诊断、辨证和疗效标准》[3]、《中国慢性胃炎共识意见（2013年）》[4]、《中国慢性胃炎共识意见（2017年）》[5]GPL诊断标准的患者，经病理检查证实萎缩性胃炎伴肠上皮化生（IM）和（或）轻、中度异型增生（Dys）。且神志清楚，听力、认知理解和语言表达能力正常，患者年龄和病例来源不限。②干预措施：健脾化瘀解毒法组单用健脾（益气、补气）、（活血）化瘀、（清热）解毒治法治则组方中药，或与对照组药物合用；对照组采用单纯西药或其他阳性对照药物治疗。③结局指标：临床疗效（总有效率）参照《慢性胃炎中西医结合诊疗共识意见（2011年）》[6]、《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见（2017年）》[7]有关标准制定；证候疗效参照《慢性萎缩性胃炎中西医结合诊疗共识意见（2017年）》、《中药新药临床研究指导原则（2002）》[8]制定标准；胃镜疗效参照《中药新药临床研究指导原则（2002）》、《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014年）》[9]；病理临床疗效（萎缩疗效、肠化疗效和异型增生疗效）共同参照《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见（2009年）》[10]；抗HP感染率，参照《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》标准）[11]。④试验设计：随机对照。

1.3 排除标准①综述、动物实验、细胞实验、临床个案报道、名家经验总结等相关文献；②缺乏结局变量、数据不全的文献；③重复发表的文献；④无法获取全文的文献；⑤内容与主题无关的文献。

1.4 文献质量评价 本文质量评价由2位研究人员进行，如有意见分歧则与第3位研究人员讨论达成一致意见。同时根据Cochrane系统评价手册推荐的质量评价方法用统一的质量评价表对纳入的研究进行方法学质量评价，纳入文献的方法学质量评价参照Jadad评分标准进行。质量评价包括随机分

配方式、随机隐藏的实施情况、研究对象的盲法、治疗方案的盲法、结局评价测量盲法、结局数据的完整性、选择性结局报告、其他偏倚等内容。

1.5 统计学方法 采用RevMan5.3进行分析。连续型变量采用加强均数差（MD）、二分类变量采用比值比（OR）值表示，提供95%可信区间（confidence interval,CI）。先行异质性χ2检验，若无异质性（P≥0.05，I2≤50%）时，采用固定效应模型进行效应统计；若有异质性（P<0.05，I2>50%），采用随机效应模型-亚组分组进行效应统计；组间效应比较采用Z检验（α=0.05），结果以森林图列出，并以漏斗图检验发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 输入两组主题词自由组合，初步检索出1188篇文献，剔除重复文献后得到254篇，再依据文献删除标准去除动物实验44篇，疾病机理研究57篇，经验总结39篇，非临床随机对照实验82篇，最终纳入文献32篇。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果图

2.2 文献一般特征及质量评价 纳入的32篇文献均为中文文献，其中有25篇期刊论文，7篇学位论文。文献共收集病例3117例，健脾化瘀解毒法组1568例对照组1549例，基本情况和质量评价情况如表1和表2。①随机方法：其中15篇提到采用随机数字表法分配，1篇未提及随机分组，其余均未给出具体随机方法。②分配隐藏方案：所有研究均未提及分配隐藏方案。③盲法：1篇采用双盲法，其余均未提及盲法。④基线情况：32篇文献全部交代基线资料可比性。⑤失访或退出：有5篇提及病例脱落情况，其中1篇提及无病例脱落，3篇提及有脱落但未提及详细原因，1篇提及有脱落并详细说明了原因，其余文章均未提及失访问题。

表1 纳入文献的基本情况

续表

2.3 Meta分析结果

2.3.1 健脾化瘀解毒法对GPL患者临床疗效的影响共收集14项独立研究，健脾化瘀解毒法组共纳入765例GPL患者，对照组纳入754例GPL患者，经同质性检验，14项独立研究具同质性（P=0.82，I2=0%），采用固定效应模型进行效应统计，合并效应量为（OR=3.80，95%CI[2.87，5.03]），健脾化瘀解毒法组较对照组可显著性提高临床疗效的有效率（P<0.00001），见图2。

图2 健脾化瘀解毒法治疗GPL临床疗效比较森林图

2.3.2 健脾化瘀解毒法对GPL患者证侯疗效的影响共收集16项独立研究，健脾化瘀解毒法组共纳入710例GPL患者，对照组纳入702例GPL患者，经同质性检验，16项独立研究具同质性（P=1.00，I2=0%），采用固定效应模型进行效应统计，合并效应量为（OR=3.36，95%CI[2.51,4.50]），健脾化瘀解毒法组较对照组可显著性提高证候疗效的有效率（P<0.00001），见图3。2.3.3健脾化瘀解毒法对GPL患者病理临床疗效的影响 共收集5项独立研究，健脾化瘀解毒法组共纳入245例GPL患者，对照组纳入240例GPL患者，经同质性检验，5项独立研究具同质性（P=0.57，I2=0%），采用固定效应模型进行效应统计，合并效应量为（OR=3.21，95%CI[2.11，4.88]），健脾化瘀解毒法组较对照组可显著性提高病理临床疗效的有效率（P<0.00001），见图4。

图3 健脾化瘀解毒法改善GPL患者证侯疗效森林图

图4 健脾化瘀解毒法改善GPL患者病理临床疗效森林图

2.3.4 健脾化瘀解毒法对GPL患者病理-萎缩疗效的影响 共收集6项独立研究，健脾化瘀解毒法组共纳入258例GPL患者，对照组纳入252例GPL患者，经同质性检验，6项独立研究具同质性（P=0.62，I2=0%），采用固定效应模型进行效应统计，合并效应量为（OR=3.97，95%CI[2.46，6.38]），健脾化瘀解毒法组较对照组可显著性提高病理-萎缩疗效的有效率（P<0.00001），见图5。

图5 健脾化瘀解毒法改善GPL患者病理-萎缩疗效森林图

2.3.5 健脾化瘀解毒法对GPL患者病理-肠化疗效的影响 共收集6项独立研究，健脾化瘀解毒法组共纳入239例GPL患者，对照组纳入231例GPL患者，经同质性检验，6项独立研究具同质性（P=0.46，I2=0%），采用固定效应模型进行效应统计，合并效应量为（OR=3.15，95%CI[2.06，4.82]），健脾化瘀解毒法组较对照组可显著性提高病理-肠化疗效的有效率（P<0.00001），见图6。

图6 健脾化瘀解毒法改善GPL患者病理-肠化疗效森林图

2.3.6健脾化瘀解毒法对GPL患者病理-异型增生疗效 共收集5项独立研究，健脾化瘀解毒法组共纳入110例GPL患者，对照组纳入101例GPL患者，经同质性检验，5项独立研究具同质性（P=0.38，I2=5%），采用固定效应模型进行效应统计，合并效应量为（OR=4.12，95%CI[2.21，7.71]），健脾化瘀解毒法组较对照组可显著性提高病理-异型增生疗效的有效率（P<0.00001），见图7。

图7 健脾化瘀解毒法改善GPL患者病理-异型增生疗效森林图

2.3.7 健脾化瘀解毒法对GPL患者胃镜疗效的影响收集7项独立研究，健脾化瘀解毒法组共纳入264例GPL患者，对照组纳入260例GPL患者，经同质性检验，7项独立研究具同质性（P=0.97，I2=0），采用固定效应模型进行效应统计，合并效应量为（OR=2.78，95%CI[1.88，4.12]），健脾化瘀解毒法组较对照组可显著性提高胃镜病理疗效的有效率（P<0.00001），见图8。

图8 健脾化瘀解毒法改善GPL患者胃镜疗效森林图

2

.3.8健脾化瘀解毒法对GPL患者HP感染率的影响 收集7项独立研究，健脾化瘀解毒法组共纳入341例GPL患者，对照组纳入327例GPL患者，经同质性检验，7项独立研究具同质性（P=0.96，I2=0），采用固定效应模型进行效应统计，合并效应量为（OR=0.40，95%CI[0.27，0.59]），健脾化瘀解毒法组较对照组可显著性降低HP感染率（P<0.00001），见图9。

图9 健脾化瘀解毒法改善GPL患者HP感染率森林图

2.3.9 健脾化瘀解毒法对GPL患者不良反应的影响14篇研究中涉及不良反应，其中12篇未发现有不良反应，其中2项独立研究，健脾化瘀解毒法组共纳入87例GPL患者，对照组纳入89例GPL患者，经同质性检验，2项独立研究具同质性（P=0.67，I2=0），采用固定效应模型进行效应统计，两组间不良反应发生率OR接近1（OR=1.76，95%CI[0.52，5.90]，P<0.00001），组间差异不大，见图10。

图10 健脾化瘀解毒法改善GPL患者不良反应森林图

2.4 发表偏倚分析 对本研究纳入结局指标采用倒漏斗图进行发表偏倚分析，结果各指标分布基本对称，不存在发表偏倚，详见图11~图18。

图11 治疗GPL临床疗效漏斗图

图18 改善GPL患者HP感染率漏斗图

图12 改善GPL患者证侯疗效漏斗图

图13 改善GPL患者病理临床疗效漏斗图

图14 改善GPL患者病理-萎缩疗效漏斗图

图15 改善GPL患者病理-肠化疗效漏斗图

图16 改善GPL患者病理-异型增生疗效漏斗图

图17 改善GPL患者胃镜疗效漏斗图

3 讨论

GPL临床表现主要为上腹胀满、胃脘隐痛或不痛、嗳气、恶心、纳差、消瘦等。传统医学认为GPL的病变核心在脾胃，病性属本虚标实。本虚以脾胃虚弱为主，标实主要以瘀血阻络、毒邪内蕴为主，“虚”、“瘀”、“毒”为胃癌前病变基本病机[44]。脾气虚是本，贯穿疾病发生、发展甚至癌变的全过程，血瘀是中间阶段的必然产物，浊毒（内、外毒）是各种病理阶段的终产物。因此健脾益气、散瘀通络、清热解毒是GPL的基本治则治法。除虚瘀毒外，还合并有湿、郁、热、寒，故临床多采用健脾化瘀解毒法联合其他中药治疗GPL，如解郁、祛痰、清热、化湿等。针对常用复方的方解分析，主要包括健脾治本（白术、黄芪、党参等常见中药）、化瘀传变（莪术、丹参、三七等常见中药）、解毒防癌变（舌蛇草、半枝莲、半边莲常见中药）。

本文利用Meta分析对纳入的32篇文献进行综合分析，系统研究健脾化瘀解毒法对GPL的临床治疗作用。通过漏斗图分析发现此次纳入的文献无发表性偏倚，纳入的文献质量较高。结果表明，与常规西药治疗或其他阳性药物治疗措施相比，健脾化瘀解毒法治疗GPL时有较明显的优势，可提高临床疗效的有效率、中医证候疗效的有效率、治愈率、HP根除率，降低中医证候总评分。从改善病理组织学结果看，健脾化瘀解毒法可以显著改善病理总评分，提高病理临床疗效有效率，明显缓解胃粘膜萎缩、肠化生和异型增生症状。还能显著提高胃镜病理疗效的有效率。关于不良反应的文献报道，发现治疗出现轻微不良反应，但治疗前后所有患者查血、尿常规及肝、肾功能等，均未见明显异常。说明健脾化瘀解毒法治疗GPL是一种较安全的治疗方法。本文在刘伟等[2]研究基础上，对健脾化瘀解毒法防治胃癌前病变临床疗效进行再评价，尽管在指标上有所不同，但研究目的、纳排标准、评价标准、干预措施与其基本一致。经META分析，结果发现健脾化瘀解毒法防治GPL临床疗效优于对照组，与报道一致。再次证实该治法治则组方中药防治GPL的科学性、合理性，从而为该治法组方中药防治GPL临床多中心、大样本、随机对照研究提供依据。

本研究也存在一定局限性，比如各独立研究文献中患者一般资料不具有可比性，年龄、性别、病程、病情均各不相同；文献质量参差不齐：单中心、小样本，临床诊断、效应测定方法与疗效评价标准不规范、不统一，未严格进行辨证论治（中医辨证不规范、不统一），未对证辩证给药；相同治法组方用药多变，单味中药作用靶标不尽相同，疗效不完全一致；部分文献无对照和/或无随机分组（随机分组方法不清楚），无盲法。可见，由于纳入研究有一定局限性，其临床有效性、安全性评价仍需进一步的高质量、重视中远期随访的临床试验研究和相关病例系列报告的验证。