血清VDR、VDBP水平与糖尿病并发甲状腺功能减退症的相关性研究*

王广利，彭 丽，殷婷婷，孙 晶，黄 欢

南京医科大学第四附属医院内分泌科，江苏南京 210031

我国糖尿病患病率逐年升高，其并发症也越来越多，糖尿病患者甲状腺功能异常的发生率高于普通人群，其中甲状腺功能减退症(简称甲减)最为多见，其可影响患者血糖、血脂代谢，进而加重心血管疾病的发生发展，因此，早期预测并发症的发生，并控制糖脂代谢，对于疾病的治疗具有重要意义[1-2]。维生素D与甲状腺自身免疫性疾病相关，维生素D以血清25-羟维生素D[25(OH)D]为主，其通过与维生素D受体(VDR)结合发挥作用，VDR属于类固醇激素，能够使维生素D3转为活化形式1,25-二羟维生素D3，在糖、脂肪、骨代谢中起着重要作用[3]。维生素D结合蛋白(VDBP)主要由肝脏合成，可与25(OH)D结合进入细胞，在调控钙离子、骨质代谢、白细胞的趋化性等过程中发挥作用，VDBP与癌症、哮喘等多种疾病有关[4-5]。目前VDR、VDBP与2型糖尿病(T2DM)并发甲减的关系尚不清楚。本研究检测T2DM并发甲减患者血清VDR、VDBP水平，探讨二者在T2DM并发甲减发病过程中的作用。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月至2021年5月本院收治的117例T2DM并发甲减患者作为观察组，另选取同期120例单纯T2DM患者作为对照组。纳入标准：(1)T2DM符合2017年《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》诊断标准[6]；(2)甲减诊断标准为促甲状腺激素(TSH)>4.2 mU/L，游离三碘甲腺原氨酸(FT3)<2.8 pmol/L，游离甲状腺素(FT4)<12.0 pmol/L；(3)患者临床资料完整。排除标准:(1)甲状腺肿瘤患者；(2)合并严重心脑血管疾病、肝肾功能不全患者；(3)合并感染、其他部位恶性肿瘤、急性代谢紊乱、自身免疫性疾病患者。本研究经医院伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1临床资料收集 收集患者性别、年龄、身高、体质量、糖尿病病程等资料，并计算体质量指数(BMI)。

1.2.2标本采集及实验室指标检测 采集患者空腹12 h以上清晨静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，收集血清。采用酶联免疫吸附试验检测患者血清VDR、VDBP水平，VDR、DBP试剂盒(货号：E-EL-H2043c、E-EL-H1604c)均购自美国eBioscience公司，使用酶标仪(Varioskan LUX，ThermoFisher Scientific)测量450 nm波长处的吸光度值，绘制标准曲线，计算血清VDR、VDBP水平。采用全自动生化分析仪(AU5800，Beckman Coulter)检测甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平。采用化学发光法检测血清空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素(2 hINS)、空腹C肽、餐后2 h C肽、三碘甲腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)、TSH、FT3、FT4、糖化血红蛋白(HbA1c)。采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hFPG)，并计算胰岛素抵抗指数(IR)=FPG×FINS/22.5。所有检测均由本院检验中心实验室按照试剂盒说明书进行，本实验室符合《医学实验室质量和能力的专用要求》。

2 结 果

2.1两组一般资料及部分实验室指标水平比较 两组性别、年龄、BMI及2 hFPG、空腹C肽、餐后2 h C肽、FINS、2 hINS水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；两组糖尿病病程、IR及FPG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、T3、T4、FT3、FT4、TSH水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组一般资料及部分实验室指标水平比较

2.2两组血清VDR、VDBP表达水平比较 观察组血清VDR、VDBP明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清VDR、VDBP水平比较

2.3观察组血清VDR、VDBP水平与其他指标的相关性 Pearson相关分析结果显示，观察组血清VDR、VDBP水平与糖尿病病程、IR、FPG、LDL均呈负相关(r<0，P<0.05)，与其他指标无相关性(P>0.05)，见表3。

表3 观察组血清VDR、VDBP水平与其他指标的相关性

2.4T2DM患者并发甲减影响因素的Logistic回归模型分析 以T2DM患者是否并发甲减为因变量(是=1，否=0)，以糖尿病病程、FPG、HbA1c、IR、TG、TC、HDL、LDL、T3、T4、TSH、FT3、FT4的实测值为自变量，建立Logistic回归模型，分析结果显示，VDR、VDBP水平降低，FPG水平、IR升高是T2DM患者并发甲减的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 T2DM患者并发甲减影响因素的Logistic回归模型分析

3 讨 论

T2DM是由于血糖增高而引起的全身慢性代谢性疾病，T2DM患者会合并复杂的代谢紊乱，引起体内激素如甲状腺激素分泌异常，影响患者甲状腺功能。既往研究结果显示，12.5%～16.0%的T2DM患者并发甲状腺功能异常[7-8]；甲状腺功能异常与糖尿病患者病程有关，T2DM并发甲减患者有较高的血糖、血脂水平[9-10]。本研究结果显示，观察组与对照组糖尿病病程、IR及FPG、HbA1c、TG、TC、HDL、LDL、T3、T4、FT3、FT4、TSH水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明T2DM并发甲减患者存在糖脂代谢、甲状腺功能异常及胰岛素抵抗，与既往报道一致[9-10]。

甲减也与维生素D缺乏有关，维生素D经肝脏、肾脏通过羟化作用后，由VDBP转运到靶器官，再与VDR结合发挥生物学作用。VDR除具有调节钙磷吸收、参与骨形成、骨吸收的作用外，还具有调节炎症反应和免疫应答的作用[11]。既往研究结果显示，VDR Bg1I、Cdx-2位点存在单核苷酸多态性，VDR Cdx-2G等位基因可能为桥本甲状腺炎发生甲减的保护因素，表明VDR与甲减的发生有关[12]；VDR还具有调节胰岛素合成、分泌及改善胰岛素抵抗的作用，FokI VDR多态性可能与T2DM患者的轻度炎症和胰岛素抵抗有关[13]。VDBP除了具有转运维生素D的功能，与维生素D缺乏相关疾病，如骨质疏松、糖尿病、心血管疾病有关外，还具有免疫调节功能，与炎症性疾病和自身免疫性疾病、肿瘤等疾病亦密切相关[14-15]；急性胰腺炎患者血清VDBP水平明显降低，对胰腺炎的诊断有一定价值[16]。本研究结果显示，观察组血清VDR、VDBP水平明显低于对照组(P<0.05)，提示T2DM患者并发甲减可能与VDR、VDBP水平降低有关，推测其可能参与免疫调节而引起甲减的发生。本研究结果还发现，T2DM并发甲减患者的血清VDR、VDBP水平与糖尿病病程、IR、FPG、LDL均呈负相关(r<0，P<0.05)，进一步提示VDR、VDBP可能与T2DM患者血糖、血脂代谢紊乱有关。多因素分析结果显示，VDR、VDBP、FPG、IR是T2DM患者并发甲减的影响因素，提示监测血清VDR、VDBP水平并控制血糖可减少糖尿病患者并发甲减的风险。

综上所述，VDR、VDBP在T2DM并发甲减患者血清中的水平降低，是T2DM患者并发甲减的独立危险因素。