1 例丙戊酸钠联用碳青霉烯类药物致血药浓度降低并血氨升高的病例分析

张色华

（广东省佛山市南海区桂城医院 药剂科，广东 佛山 528200）

1 病例资料

患者，女，29岁，体重65kg，身高158cm。

患者20余天前无诱因反复发热，体温高达38.8℃，服药可降至正常。10天前出现恶心，呕吐，伴胸、背右上腹疼痛，持续性，进食加重，腹泻，4～5次/天，黄色稀便，间有泡沫状，伴里急后重。曾当地医院就诊，症状无缓解，遂来我院就诊，查：生化组合：肌酐CREA：261umol/L↑，尿常规：尿蛋白（干化学）阳性（3+），C反应蛋白（快速）CRP：143.02mg/L↑红细胞RBC：3.31×1012/L↓，血红蛋白Hb：89g/L↓，CT示：①考虑急性胰腺炎，周围渗出积液，腹盆腔积液；②胆囊结石；③心脏增大，肺动脉增宽，未除外肺动脉高压；④心包积液，双侧胸腔积液，双肺节段性不张；⑤双肺渗出性改变；⑥肝S6、7钙化灶与肝内胆管结石鉴别；⑦下胸壁及腹壁皮下水肿。入院诊断：①发热查因；②高血压病3级高危组；③急性胰腺炎；④阑尾炎待排；⑤干燥综合征；⑥产褥期。

2 主要治疗经过与监护

2018年11月26日，此例患者从内科ICU进入到全科医学科，给予患者1.2g丙戊酸钠qd，ivgtt及左乙拉西坦片0.5g，q12h，p.o抗癫痫治疗，美罗培南1g，q8h，ivgtt 抗感染。

11.27查房时，医生提出患者丙戊酸血药浓度低，血氨浓度明显增高，原因未明。临床药师通过分析，发现患者在结合丙戊酸钠、美罗培南治疗后，因丙戊酸血药浓度下降而引发此现象，建议停用丙戊酸钠，应用左乙拉西坦抗癫痫，观察患者情况，医生采纳建议。而患者血氨浓度增高的原因，临床药师于查房结束后，对患者从2018年11月03日入院到当天进行了用药整理，主要治疗经过如下：

11.03-11.08主因发热查因入住全科医学科，11.03-11.06给予拉氧头孢0.5g，q8h，ivgtt抗感染，11.07改用亚胺培南/西司他丁1.0g，q8h，ivgtt继续抗感染。11.08突发抽搐，给予丙戊酸钠、甲泼尼龙等抢救后转入心胸外科ICU。

11.08-11.15心胸外科ICU，给予亚胺培南/西司他丁（俊特）1.0g，q8h，ivgtt，抗感染，丙戊酸钠1.2 g，qd，iv（泵）及左乙拉西坦片0.5g，q12h抗癫痫。11.09再次发生抽搐，予对症处理。11.09测丙戊酸血药浓度为35.53ug/mL，低于有效血药浓度（50～100ug/mL）。

11.15-11.26内科ICU，11.15-11.22给予头孢哌酮/舒巴坦3g，q12h，iv（泵）抗感染，11.23-11.26改给予美罗培南1g，q8h，iv（泵）抗感染。11.15当天丙戊酸钠1.2 g，qd，iv（泵）抗癫痫，11.16-11.19予丙戊酸钠口服溶液10mL（0.4g），tid，p.o，11.20-11.23丙戊酸钠上调剂量为12mL（0.48g），tid，p.o，因血药浓度不达标，11.23-11.26丙戊酸钠改为1.2g，qd，iv（泵）。11.18、11.23、11.24丙戊酸血药浓度分别为57.83ug/mL、15.17ug/mL、12.44ug/mL，与美罗培南联用期间均低于有效浓度。

血氨浓度监测情况为11.15（40μmol/L）、11.18（61μmol/L）、11.19（89μmol/L）、11.21（92μmol/L）、11.22（112μmol/L）、11.23（126μmol/L）、11.24（124μmol/L）、11.25（133μmol/L）、11.26（123μmol/L）、11.27（108μmol/L）。血氨浓度参考范围为9～33μmol/L，整个过程血氨浓度持续高值。

临床药师在整理用药同时，查阅了其他对症治疗药物的说明书，及搜索了uptodate关于影响血氨浓度的文献报道，认为丙戊酸钠是导致血氨升高最可能原因。本病例血氨浓度的监测从11.15开始，而丙戊酸钠从11.08开始使用，贯穿整个治疗，尽管没有用药前的数据对比，但可能性很大。临床药师与医生反馈该患者血氨升高很可能与丙戊酸有关，继续监护血氨浓度。

11.28血氨浓度监测值回报为31 umol/L，正常。

3 分析与讨论

3.1 丙戊酸钠与碳青霉烯类的药物相互作用机制

丙戊酸钠与美罗培南合用而导致前者血药浓度降低于1998年被De Turck等首次报道，现临床已有多例美罗培南降低丙戊酸钠血药浓度的报道[1-2]。经研究表明，碳青霉烯类抗菌药、丙戊酸药物，会相互作用，从而引起以下机制[3-4]：①碳青霉烯类抗菌药物会对肠道产酶细菌产生影响，可能会杀灭此菌，抑制丙戊酸（VPA-G）水解，成为丙戊酸，影响了丙戊酸的循环（肝肠循环）；②碳青霉烯类抗菌药还会对提升肝内葡萄糖醛酰转移酶的相关活性，加快了丙戊酸的酸化（葡萄糖苷酸化）；③同时此药物还会抑制肠道吸收丙戊酸；④而且碳青霉烯类抗菌药物的应用，会改变丙戊酸血浆蛋白结合率，增加红细胞内丙戊酸的分布；⑤此药物的应用，还会抑制红细胞向血浆泵出丙戊酸，对降低血浆内丙戊酸浓度具有一定的作用。本病例丙戊酸钠既有静脉泵入亦有口服，以上五种影响机制均有可能发生。

3.2 碳青霉烯类药物降低丙戊酸钠血药浓度特点

本案例患者在心胸外科ICU及内科ICU分别使用了亚胺培南/西司他丁和美罗培南。两种血浆清除半衰期大约在1h，经过12h的代谢，发现约70%的药物会从尿液中排泄。有文献表明[1-2]，在停8～21d用碳青霉烯类药物后，丙戊酸钠血药浓度可以恢复用药前水平。因此，本病例患者在11.15-11.22停用亚胺培南、西司他丁，使用头孢哌酮/舒巴坦抗感染，11.18（停用碳青霉烯3天）测定的丙戊酸浓度为57.83ug/mL，因本患者开始使用丙戊酸钠即联用碳青霉烯类，后面直接停用丙戊酸钠，没有联用前后的数据对比。但此处也提醒了，停用与碳青霉烯类药物的联用，丙戊酸钠血药浓度升高至有效血药浓度的时间跨度大，临床在遇到类似情况时，不开展联合用药后，此时需要对患者的血药浓度进行监测，调整用药剂量，可以控制或是预防癫痫发作。

3.3 丙戊酸钠引起高氨血症的机制

高氨血症（hyperammonemia）是一种临床综合征，主要临床表现为血氨水平异常升高、中枢神经系统功能障碍。虽发病率较低，但因临床症状缺少特异性，故而易引起误诊、漏诊，还会部分患者在死亡后仍不能明确其病情，故诊断难度较高。而高氨血症可能在急性丙戊酸钠过量或长期应用丙戊酸钠后发生，且并非总是伴肝功能检查异常[5-6]。一项相对大型（n=124例）患者的病例系列研究，发现丙戊酸诱导的高氨血症发病率约50%[7]。目前认为VPA引起高氨血症有多种机制说法。在肝脏方面，包括一由丙戊酸钠的代谢产物丙酸引起，丙酸会抑制线粒体氨甲酰磷酸合成酶，该酶是氨通过尿素循环清除所必需的。此酶作用严重受损，氨将堆积；二丙戊酸钠用药后，其代谢产物会经脂酰辅酶A作用，对氨甲酰磷酸生成瓜氨酸产生抑制作用，从而减少尿素生成，增加氨浓度。还有学者认为，丙戊酸钠应用后，其会与肉毒碱产生相应的作用，从而提升血氨水平。肉毒碱是一种重要辅组因子，其主要转运长链脂肪酸到达线粒体，而长链脂肪酸又会在线粒体内在β氧化作用下生成辅酶A；但丙戊酸钠是链脂肪酸，会在肉毒碱的作用下，进行β氧化代谢。丙戊酸钠会对辅酶A产生回收作用，在反馈机制下损伤线粒体中的β氧化酶。这样，丙戊酸钠会以肉毒碱为基础，形成脂酰辅酶A、代谢物，导致乙酰辅酶A被耗竭。而乙酰辅酶A在N-乙酰谷氨酸合成中发挥了重要作用，N-乙酰谷氨酸又属于氨甲酰磷酸合成酶的相关激活剂，而肝脏会游离肉毒碱，以此来提升使血氨。在肾脏正常状态下，谷氨酰胺酶会对谷氨酰胺转化产生作用，使其在谷氨酸中产生氨，在生成谷氨酸后，氨基会与谷氨酸分子相结合，并在丙氨酸转氨酶的作用下，转为丙酮酸，并在此过程中产后丙氨酸、氧化二戊酸，从而增加了氨，而丙戊酸钠又会提升谷氨酰胺的释放作用，从而增加氨的产生量。丙戊酸钠会刺激谷氨酰胺酶，提升谷氨酰胺转化向谷氨酰胺的速度，进一步增高氨的产生速度。本病例患者VPA的血药浓度一直未达治疗浓度，但血氨浓度却持续高于正常范围3倍，推测为以上机制的综合结果所导致。临床药师建议，在应用VPA的患者中，应关注血氨浓度的监测，规避不良反应。

3.4 丙戊酸钠相关高氨血症高风险人群用药监护

在整理资料过程中，临床药师发现，目前使用丙戊酸钠的病例，临床并未开展常规血氨监测。事实上，一些特殊人群，如儿童、老年人、智力残疾个体及某些疾病（如ASD）患者，发生丙戊酸钠相关高氨血症的风险更高，且较少能够主动报告症状。如本次报道的病例，其合并其他多种疾病，且入院后突发过两次抽搐，情况比较特殊、复杂。对于这些特殊人群，建议临床药师提醒临床进行定期血氨监测，获取基线状况并加以跟踪，一旦偏离基线轨迹，尤其是出现肝性脑病表现，即应考虑高氨血症可能。另临床药师应综合考虑患者整个用药情况，列清药物之间的相互作用，及时对可能对丙戊酸钠盐有影响的药物进行评估，制定是否停用、是否减量、是否更换其他药品及需要监测的指标等用药监护方案。目前认为某些药物如本文阐述的碳青霉烯类抗微生物药，及如托吡酯、苯妥英、苯巴比妥、利培酮、劳拉西泮等联用时风险可能更高。其中利培酮和劳拉西泮在临床中经常与丙戊酸钠联用，尤其需要警惕，进行及时的用药监护[8]。

3.5 丙戊酸钠相关高氨血症的治疗措施

查阅资料，丙戊酸钠相关性高氨血症，在治疗方面，可考虑停用其他可能导致高氨血症的药物，使用益生菌及药物改善便秘，以及减量或停用丙戊酸钠。对于肝性脑病而言，也可以使用新霉素及乳果糖等特异性治疗手段。鉴于肝内肉碱耗竭可能是丙戊酸钠导致高氨血症的通路之一，L-肉碱现亦为临床所使用。本案例患者血氨升高，但后期并无症状表现，且其控制癫痫用药为丙戊酸钠1.2g，qd，ivgtt及左乙拉西坦片0.5g，q12h，p.o联合用药，故建议临床医生停用丙戊酸钠，密切观察患者情况。

4 结论

在本病例中，医生未能找到患者丙戊酸血药浓度持续低于治疗范围，而血氨浓度持续高于正常范围高值三倍的原因，临床药师通过使用药物整理及查阅说明书与文献，明确治疗方案中丙戊酸钠联合碳青霉烯类药物，导致丙戊酸血药浓度降低，而丙戊酸引起血氨持续高于正常范围的可能性最大，建议医生停用丙戊酸钠，仅使用左乙拉西坦片抗癫痫，期间密切监测患者情况。医生接受建议，停用丙戊酸钠后，血氨浓度下降至正常，患者癫痫也没有复发。

通过分析本病例，明确在就用临床碳青霉烯类抗微生物药物时，需要参照相关机制，以此来降低丙戊酸钠的血药浓度，而丙戊酸钠又从肾脏及肝脏方面，不同的机制影响升高血氨浓度，环环相扣。而且目前临床没有对使用丙戊酸钠患者进行常规的血氨监测，容易忽略指标的意义，有可能造成不良事件发生。建议对使用丙戊酸钠患者，关注其血氨情况，临床药师需及时整理药物相互作用及做好用药监护，对治疗方案提出调整意见，以及时规避可能的不良反应。

通过参与此次病例的用药整理，查找与筛选资料，团队讨论，充分发挥临床药师在药物相互作用及不良反应干预的专长，为临床提供合理的用药方案及保障用药安全。