双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合多烯磷脂酰胆碱对非酒精性脂肪性肝病患者糖脂代谢水平及血清层黏连蛋白、TGF-β1水平的影响

易 默， 吕飒美， 张 健， 何 瑜， 刘 倩， 史丽萍

陕西省人民医院消化内二科，陕西 西安 710068

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素导致的肝细胞内脂肪变性、过度沉积为主的临床病理综合征，是与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、糖尿病、肥胖和遗传易感性等密切相关的获得性代谢应激性肝损伤，该病包括非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性单纯性脂肪肝和相关肝硬化、肝细胞癌等，严重影响患者身体健康及日常生活[1-2]。近年来NAFLD的发病率呈上升趋势，发病机制较为复杂，是多种因素共同作用的结果，是当前研究的热点之一。目前临床上以药物治疗(降脂药物、抗氧化剂等)为主，如吡格列酮、多烯磷脂酰胆碱、二甲双胍、阿托伐他汀、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片等，但单一用药疗效一般且不良反应发生率较高[3]。鉴于此，本研究探讨双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2020年7月至2021年7月在我院收治的NAFLD患者92例，根据治疗方法分为对照组和研究组，每组46例。对照组男30例，女16例；年龄(53.4±3.2)岁(42～67岁)；病程(5.13±1.94)年(2～10年)。研究组男31例，女15例；年龄(54.7±3.8)岁(41～68岁)；病程(4.83±2.54)年(3～11年)。两组性别、年龄、病程等基础资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经院伦理委员会批准(批号：2020013)，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)患者及家属知情同意；(3)所有患者均符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》(2018年更新版)的诊断标准[4]。

排除标准：(1)合并严重心、脑、肾等重要脏器疾病患者；(2)治疗前3个月使用保肝药、调脂药、胃肠动力药等；(3)妊娠期、哺乳期及备孕妇女；(4)酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、病毒性肝病等；(5)本研究相关药物过敏者；(6)精神疾病、意识、认知、沟通障碍者；(7)代谢异常、感染性疾病患者。

1.2 方法对照组给予双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(内蒙古双奇药业股份有限公司，国药准字S19980004，规格：0.5 g/片)治疗，3粒/次，2次/d。研究组在对照组基础上给予多烯磷脂酰胆碱[赛诺菲(北京)制药有限公司，国药准字H20059010，规格：228 mg]治疗，2粒/次，3次/d。两组患者均连续治疗3个月，且治疗期间均控制饮食并适量运动。

1.3 观察指标(1)肝功能指标：治疗前后分别抽取患者空腹时静脉血，用全自动生化分析仪及试剂盒测定患者天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)。(2)糖脂代谢指标：用血糖监测仪检测患者治疗前后的空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)，用血脂检测仪检测低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(total triglyceride，TG)。(3)血清因子：参考血清层黏连蛋白(laminin，LN)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)ELISA试剂盒说明书，使用双抗体夹心法检测LN、TGF-β1水平。(4)观察记录两组患者不良反应发生情况及临床疗效。

1.4 疗效判定标准显效：治疗后临床症状及体征消失或显著好转，肝功能、糖脂代谢等指标正常；有效：治疗后临床症状及体征明显好转，肝功能、糖脂代谢等指标明显改善；无效：治疗后临床症状及体征无明显改善甚至加重，肝功能、糖脂代谢等指标无明显变化或恶化[5]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标变化情况治疗前两组患者AST、ALT、TBIL水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组AST、ALT、TBIL水平均低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)(见表1)。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标变化比较Tab 1 Comparison of changes in liver function indexes before and after treatment between the two groups

2.2 两组患者治疗前后糖脂代谢水平变化治疗前两组患者FBG、LDL-C、HDL-C、TG、TC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组FBG、LDL-C、TG、TC水平均低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)，HDL-C水平高于治疗前，且研究组高于对照组(P<0.05)(见表2)。

表2 两组患者治疗前后糖脂代谢水平变化比较Tab 2 Comparison of changes in glucose and lipid metabolism before and after treatment between the two groups

2.3 两组患者血清LN、TGF-β1水平变化治疗前两组患者LN、TGF-β1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组LN、TGF-β1水平均低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.05)(见表3)。

表3 两组患者血清LN、TGF-β1水平比较Tab 3 Comparison of serum LN and TGF-β1 levels between the two groups

2.4 两组患者不良反应发生情况比较对照组不良反应总发生率为28.26%，研究组不良反应总发生率为10.87%，研究组低于对照组(χ2=4.420，P=0.036)(见表4)。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例数(%)]Tab 4 Comparison of adverse reactions between the two groups [n(%)]

2.5 两组患者临床疗效比较对照组总有效率为80.43%，研究组总有效率为95.65%，研究组高于对照组(χ2=5.059，P=0.024)(见表5)。

表5 两组患者临床疗效比较[例数(%)]Tab 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups [n(%)]

3 讨论

NAFLD早期症状不明显，疾病进展缓慢，从单纯性脂肪肝发展到该病，进而可能发展为肝纤维化、肝硬化，患者临床表现为乏力、食欲不振、水肿、肝衰竭、肌肉萎缩等，发病原因与IR密切相关，目前大多学者认为肥胖、糖尿病、高糖高脂饮食是NAFLD的危险因素[6-7]。IR作用使胰岛素对脂肪酶的抑制作用降低，促进机体脂肪分解增加，游离脂肪酸利用率下降，进而导致肝细胞内脂肪沉积增加、脂肪变性及产生炎症反应，患者肝脏损伤[8]。NAFLD主要在控制饮食、适量运动的基础上遵从医嘱服用药物进行治疗。

双歧杆菌乳杆菌三联活菌片中含有双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌，是对人体有益的复方活菌制剂，能改善肠道菌群失调以维持胃肠道内环境的稳定；影响机体对胆固醇的吸收从而改善机体脂肪沉积；增加肠道内益生菌数量及活力；抑制肠道内病菌繁殖，减少内毒素含量，改善肠道微环境等，这三种菌共同作用可以改善机体肝功能[9-10]。本研究结果显示，治疗后两组患者AST、ALT、TBIL水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，表明双歧杆菌乳杆菌三联活菌片能够改善患者肝功能损伤，且研究组对肝功能改善程度高于对照组。

多烯磷脂酰胆碱是肝病辅助的磷脂类化合物，化学结构与内源性磷脂一致，主要从大豆中提取获得。能以完整的分子结构进入肝细胞并与肝细胞器膜及肝细胞膜结合，对肝细胞有修复、保护、促进受损细胞再生的作用，使肝功能和酶活力恢复到正常水平；调节肝脏能量代谢及平衡，肝细胞再生作用增强，对胆固醇、中性脂肪的代谢能力增强[11-12]。范艳等[13]经动物实验发现，多烯磷脂酰胆碱可以有效调节大鼠血脂水平。孙硕等[14]通过前瞻性分组对照试验证明多烯磷脂酰胆碱可切实调节患者TG、TC、HDL-C等血脂指标。本研究结果显示，治疗后两组患者FBG、LDL-C、TG、TC水平均低于治疗前，与孙硕等研究结果一致。同时，本研究中研究组上述指标水平低于对照组，HDL-C水平高于治疗前，且研究组高于对照组，表明双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合多烯磷脂酰胆碱能够调节NAFLD患者糖脂代谢紊乱，减少肝脏损伤及脂肪变性程度。

TGF-β1能够促进系膜细胞的合成、抑制细胞基底膜的降解、加速系膜细胞外基质的积聚，是最重要的促纤维化因子[15-16]。LN是一类存在于基底膜特有的大分子非胶原性糖蛋白，有调控细胞聚集移动、促进神经元轴突生长的作用，在神经系统中发挥重要作用，机体内水平高低与肝纤维化程度密切相关，可作为预测指标[17-19]。本研究结果显示，治疗后两组LN、TGF-β1水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，表明研究组对LN、TGF-β1的作用效果明显优于对照组。此外，研究组不良反应总发生率低于对照组，总有效率高于对照组，表明研究组NAFLD不良反应小且临床效果好。

综上所述，双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合多烯磷脂酰胆碱治疗NAFLD能够有效改善患者肝功能损伤、调节糖脂代谢紊乱及血清LN、TGF-β1水平，减少患者不良反应且临床疗效好，值得在临床进行推广。