肺移植术后并发隐球菌颅内感染一例

陈起运，李标

海南医学院第二附属医院胸外科，海南 海口 570311

1894 年，人们就发现了隐球菌病，直到20世纪80年代艾滋病大流行爆发，人类隐球菌病才被更多人了解和关注到[1]。在实体器官移植(solid organ transplantion，SOT)受者手术后，会长期使用免疫抑制剂，从而免疫功能低下，易导致侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)，继而影响长期生存质量。如今SOT受者术后IFD的病原菌中隐球菌占7.0%～8.0%，一般起病较晚，常见于肾脏和心脏移植，病死率为14%～27%[2]，术后早期累及中枢神经系统较为少见。本文回顾性分析1例肺移植术后隐球菌颅内感染患者的临床资料，为该类疾病的诊治提供经验。

1 病例简介

患者男性，72岁，2021年9月14日因“反复咳嗽、咳痰伴气促6年，加重1周”入院。既往在海南医学院第二附属医院就诊期间胸部CT提示双肺纤维化改变，未能明确确切病因，长期规律口服“尼达尼布100 mg q12 h”。入院查体：神志清，查体配合。可见桶状胸，肋间隙明显增宽，双侧肺呼吸运动对称。双侧肺叩诊呈过清音，双侧肺可闻少许湿性啰音以及哮鸣音，双肺可闻及vecrol啰音，以双下肺明显，呼吸25次/min。心率105次/min，律齐，未闻及心脏杂音；腹软，全腹无压痛，无反跳痛。初步诊断：(1)慢性阻塞性肺病伴有急性加重；(2)特发性肺纤维化。入院后予以解痉平喘、止咳化痰、抗感染等对症治疗。住院期间静息状态下吸氧血氧饱和度(SpO2)可维持94%以上，脱氧如厕即气促明显，SpO2降至80%左右，无畏寒、发热，无胸痛、心悸，无恶心、呕吐等不适。入院后完善胸部CT平扫提示有慢支肺气肿改变，双肺多发肺大泡，肺间质纤维化，均大致同前。肺功能检查无法耐受。6 min步行试验无法耐受。呼吸道病原体检测阴性，隐球菌荚膜多糖检测(GXM，血清)结果阴性。患者完善相关检查，于2021年9月18日行多学科肺移植术前讨论，讨论结果：诊断明确为终末期肺病，有肺移植手术适应证，患者年龄大，做好围术期准备，严格评估供肺情况，尽量避免术后严重并发症的发生。

患者于2021年9月24日在体外膜肺氧合(ECMO)辅助下行左单肺移植术，术后转入ICU治疗，术后当晚撤除ECMO，术后第2天拔出气管插管改经鼻高流量湿化氧疗。术后予以激素联合他克莫司(FK506)免疫抑制治疗。术后第5天，患者出现偶有谵妄症状，用奥氮平后症状稍缓解。患者肺泡灌洗液培养提示：耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌(CRAB)，针对药敏使用替加环素+舒巴坦+多黏菌素，治疗后痰培养转阴。术后32 d，患者谵妄症状加重，伴有认知功能障碍，时有攻击他人，加用氟哌啶醇治疗后精神症状改善。术后38 d，患者出现神智嗜睡，反应迟钝，可简单对答，言语无力，伴有发热，体温最高39.3℃，痰量增多且自主咳痰能力欠佳，痰培养提示多重耐药鲍曼不动杆菌，根据药敏加强抗感染治疗；同时查头颅磁共振提示：多发腔隙性梗塞灶、脑白质疏松。术后42 d，患者嗜睡状态，反应迟钝，呼之可睁眼，疼痛刺激有反应，不能言语、对答，伴有低热；遂行腰椎穿刺术，脑脊液涂片结果回报可见隐球菌。诊断颅内感染(隐球菌)明确，立即加用两性霉素B联合氟康唑抗真菌治疗，并调整免疫抑制药用量，完善新型隐球菌荚膜多糖检测(GXM，血清)108.53 μg/L。经治疗后患者体温逐渐正常，感染指标下降，但在继续治疗过程中出现多器官功能衰竭，病情持续恶化，多次抢救后于术后48 d家属办理自动出院，出院后当天在家死亡。

2 讨论

目前全球具有致病性对人类有较大的影响的是新型隐球菌和格特隐球菌。国内目前以新型隐球菌感染为主，格特隐球菌感染少见[3]。近二十年来，实体器官移植越来越多地应用于各种终末期疾病的治疗。为了防止移植器官的相关排斥反应，需要终生长期规范免疫抑制治疗。隐球菌病因此成为移植受者的第三大常见真菌感染。

隐球菌感染属于晚发型感染，一般发生于移植后16～21个月。隐球菌感染一旦发生在人体大脑中枢神经系统较多见，且病死率较高。肺部和皮肤次之。术后早期移植受者免疫抑制强度高，超广谱抗生素的使用，手术应激，大剂量糖皮质激素的使用，血糖波动于较高水平等，这些因素使受者发生真菌感染风险显著升高[4]。中枢神经系统隐球菌感染后表现为脑膜炎或脑膜脑炎，不同程度的发热、逐渐加重的头痛、部分患者有谵妄、定向力障碍、行为改变、嗜睡等意识状态改变。持续加重出现颅神经功能受损和视乳头水肿，继而出现对应躯体运动、感觉障碍，部分患者甚至影响小脑功能，严重者继发大脑皮质异常发电出现癫痫发作等表现。早期出现谵妄考虑为患者ICU后综合征，患者术后因需完善生命体征监护和加强护理在ICU病房过渡，ICU患者容易出现认知障碍，主要表现为谵妄，接受呼吸机辅助呼吸的患者谵妄发生率超过80%[5]。病情稳定转入普通病房后谵妄症状较前减少。患者无明显诱因出现中枢神经系统症状加重后行腰椎穿刺术，脑脊液涂片可见隐球菌。隐球菌中枢神经系统感染需患者脑脊液真菌涂片和培养阳性，或者隐球菌乳胶凝集试验结果阳性[6]。

本病治疗方针为减少临床症状，控制并治愈感染，预防和减少后遗症的发生，分为早期拟诊治疗、临床诊断治疗和明确病原学后准确治疗。早期拟诊治疗是在当高度怀疑中枢神经系统可疑感染又诊断证据不足时，为减少可能出现严重并发症和降低病死率，通过临床症状体征、实验室检查和影像学检查等全方面评估移植受者的整体状况后，可以根据既往长期的临床经验适当给予患者相对针对抗真菌治疗。临床诊断治疗是针对临床的高危移植受者进行多方位监测(包括痰培养、肺泡灌洗液等微生物学病原学检查项目)，其中如有发现阳性或可疑阳性结果即开始抗真菌治疗。明确病原学后准确治疗就是针对明确的真菌种类选择药敏药物进行特异性抗真菌治疗。根据相关临床报道分析，中枢神经系统隐球菌感染患者常规建议诱导治疗采用两性霉素B脂质体0.7～1.0 mg/(kg·d)或者联用氟胞嘧啶100 mg/(kg·d)，连用2周；巩固治疗用氟康唑400～800 mg/d，连用8周；维持治疗氟康唑200 mg/d，疗程为6～12个月[2]。

对于应用激素控制免疫功能的患者，为了适当改善抗真菌疗效，可以通过调整减少激素用量到10 mg/d。在诱导治疗阶段使用两性霉素B脂质体不使用两性霉素B使合并肾功能异常的患者能更好地获益[7]。不同剂量的两性霉素B均具有毒副作用，常见的影响大的毒副作用是肾脏损害，具体表现为实验室检查肾功能血清肌酐升高。所以监测血清电解质和肝、肾功能保证早期发现药物导致的肾脏损害，同时加强营养支持。白蛋白降低是发生肺外隐球菌感染的独立危险因素[8]。因为隐球菌性脑膜炎早期发现不易，超过半数的患者进展至有颅内压增高。因此检测颅内压是必要的，颅内压持续性增高是影响隐球菌性颅内感染治疗效果和远期预后的重要因素。针对处理颅内压升高的方法有：一、药物减压治疗，可以选择常见的20%甘露醇、甘油果糖、呋塞米等药物；二、物理减压治疗，可以选择不同的脑脊液穿刺引流(可以通过连续的腰穿间断引流脑脊液、腰椎置管引流、脑室腹腔分流，对于各种顽固性高颅压具有较好效果)。此类操作留置时间较长后有继发颅内细菌感染的危险，颅内细菌感染会给患者二次严重影响，死亡率会明显增加。有学者提出分流术会导致隐球菌转移感染，有报道研究证实同时进行抗真菌治疗通常不会引起隐球菌感染的扩散[9]。也有学者提出不推荐使用药物控制颅内压[10]。

接受并完成治疗后少部分患者的墨汁涂片阳性情况可长达1～2年。如菌体计数逐渐降低的同时患者的临床症状逐渐改善，则表面治疗效果有效。隐球菌荚膜抗原(cryptococcal capsular antigen，CrAg)检测中阳性诊断率很高，具有非常好的临床意义[11]。在中枢神经系统感染时，外周血清抗原滴度可能会大于中枢神经系统脑脊液内的滴度，不一定是感染的播散引起的。如果治疗的过程有效，乳胶凝集试验滴度会随着病情改善逐渐降低。但是即使感染治愈后，中枢神经系统脑脊液的乳胶凝集试验阳性仍可持续相当长时间[6]。

隐球菌感染多发生于肾移植患者[12]，肺移植患者术后发生隐球菌颅内感染的临床表现，一般实验室检查及磁共振等影像学表现缺乏特异性，不及时明确病原学检查易漏诊误诊。同时治疗上如何选择合适的药物，在抑制免疫、控制感染和减少药物性损害之间取得平衡是治疗成功的关键。