自身免疫性肝病药物治疗研究进展

骆 巧，李 刚

(十堰市人民医院,湖北 十堰 442000)

肝脏是自身免疫耐受性器官[1]，但确实存在肝脏自身免疫性疾病。自身免疫性肝病(Autoimmune liver disease，AILD)是指由于自身免疫系统异常而引起的一类肝脏疾病，是由机体产生的反应性细胞和抗体所引起的肝脏组织进行性损伤[2]，主要有自身免疫性肝炎(Autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)三种类型[3-4]。目前AILD治疗的绝大多数干预措施集中在降低自身抗体水平和肝损伤的生化标志物，如碱性磷酸酶(ALP)、转氨酶、γ-转肽酶等上。依据AILD不同类型治疗有所区别，本文拟对AILD的药物治疗情况进行综述，以便于临床医师对其的管理。近年来，有将IgG4相关性胆管炎纳入AILD中的趋势，但本文不涉及IgG4相关性胆管炎相关问题。

1 AIH

其治疗目标[5]是改善症状、控制肝脏炎症，实现生化缓解，防止疾病进展，并在最低风险的药物诱导的并发症下促进纤维化的消退，最终使患者的生命延长，生活质量改善。所以，AIH的治疗包括诱导期和维持期[6]。

1.1 一线治疗 截至目前，推荐的AIH一线治疗方法[5,7-9]仍然是免疫抑制疗法，即单用激素或激素与硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)联合使用，该方法目前已被证明可以改善AIH患者的生存期。骨髓抑制是AZA最常见的副作用，因此使用AZA期间应动态监测血常规。如有进行性白细胞或血小板减少应减少剂量或停药。若细胞减少症在1～2周内没有恢复，AZA应该停止使用。另外，AZA可致恶心、呕吐、皮疹、胰腺炎和肝毒性等，因此，当AZA与皮质类固醇联合治疗时，在AZA使用时间起点上，AASLD建议同时开始使用硫唑嘌呤和皮质类固醇，而EASL指南[10]建议交错使用AZA治疗，即在使用皮质类固醇后2周开始使用AZA，以确认类固醇反应性，并以此评估治疗反应。因AZA与紫外线具有协同作用，因此有活动性肿瘤患者不建议使用AZA[5]。众所周知，布地奈德(BUD)在肝脏中有90%首过消除率，因此，使用BUD代替泼尼松或泼尼松龙可减少骨质疏松、体重增加等药物副作用。BUD/AZA与强的松龙(PRED)/AZA在生化反应方面比较差异无统计学意义，且BUD/AZA组不良反应总数较少[11]，因此对合并肥胖、糖尿病、顽固性高血压、青光眼或骨质疏松症患者，BUD/AZA可以作为首选的一线治疗药物。对于肝硬化和(或)急性重度AIH的儿童和成人，因晚期肝纤维化患者使用BUD会使药物副作用风险增加，包括肝硬化病人门静脉血栓形成的风险增加[10]，因而，有指南建议晚期肝纤维化患者不要使用布地奈德[5,11]。几乎一半的AIH患者在使用类固醇后出现骨质疏松症[7]，所以，对于长期接受类固醇治疗的病人，需要补充钙剂、维生素D和二磷酸盐等物质。有研究[12]表明，联合使用疏肝健脾汤能减少激素用量和激素副作用，改善AIH治疗的依从性。

1.2 二线治疗 AIH的二线治疗药物主要有酶酚酸酯、环孢素A、他克莫司、6-巯基嘌呤，以及生物制剂利妥昔单抗和英夫利昔单抗[5]。不同的二线治疗药物之间并没有直接的比较，甚至没有回顾性研究。

1.2.1 酶酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)[8]：MMF是霉酚酸的酯类前体性物质，对肌苷一磷酸脱氢酶有抑制作用，造成鸟嘌呤核苷酸耗尽，最终抑制DNA合成[13]。在AIH治疗中，MMF一般和泼尼松联合使用，主要用于对AZA不耐受和对标准AZA联合泼尼松治疗反应不满意的患者[14]；与AZA相比，MMF治疗组AIH完全缓解概率增加(P=0.03)，且达到完全缓解后患者在停药24个月后检测缓解率约为75%[15]；MMF也可用于AIH病人合并肝硬化时的治疗[16]。因此，MMF可被用于替代AZA成为一线治疗。MMF最常见的副作用是胃肠症状，其他副作用包括白细胞减少、肾盂肾炎、腹泻、败血症、神经心理症状、皮疹和脱发等[7,16-17]。但上述试验不是随机对照的试验，因而不能完全排除MMF潜在的偏倚和高估干预益处的风险。因数据有限，目前最新治疗指南[5,7]尚不推荐MMF作为一线治疗药物。

1.2.2 环孢素A(Cyclosporine A，CsA)：CsA是一种钙调神经磷酸酶的抑制剂，主要的不良反应有肾毒性、神经毒性、感染和恶性肿瘤的发生。CsA诱导儿童自身免疫性肝炎患者肝脏炎症缓解的疗效与泼尼松联合AZA治疗效果相当[18]。因而，对于一些不耐受常规治疗或耐药的患者来说，短期使用CsA直到疾病缓解是一种有效且安全的替代疗法。

1.2.3 他克莫司：他克莫司是一种比CsA更有效的钙调磷酸酶的抑制剂，其对肾功能影响小[7]，具有较少的副作用，但具有类似的药物毒性。一项回顾性的多中心研究表明[19]，与MMF相比，他克莫司治疗组的患者完全缓解率显著增加(分别为56.5%和34.0%)。因而，他克莫司可能是标准治疗方法无效的AIH患者的一种潜在的治疗选择[20]。

1.2.4 6-巯基嘌呤硫唑嘌呤：6-巯基嘌呤硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤(6-MP)的前体药物，在无酶作用下可转化为6-MP。研究表明6-MP比硫唑嘌呤耐受性更好[21]。

1.2.5 生物制剂：利妥昔单抗及英夫利昔单抗等单克隆抗体能有效治疗难治性或难以治疗的AIH患者[9]。利妥昔单抗的临床副作用主要是感染，在某些情况下需要停止治疗。英夫利昔单抗可诱发类似AIH症状的肝毒性以及其他几种免疫介导的疾病，且其临床应用仅限于一些小型回顾性研究，因而主要用于AIH患者的补救治疗[22]。

1.3 其他治疗 西罗莫司和依维莫司是mTOR抑制剂，具有有效的免疫抑制及抗增殖的特性，已有研究[9,23]表明，在对难治性AIH和复发性或移植后再发的AIH已有少数治疗成功案列，但mTOR抑制剂在AIH治疗中的安全性和有效性有待进一步试验及研究。中医药，如白芍总苷[24]也被证明可用于AIH治疗，这为中医药用来治疗AIH开拓新的思路，但此项研究仅为动物模型研究，它的安全性和疗效还需进一步评估。

总之，对于AIH的治疗，建议使用皮质类固醇激素和AZA作为一线治疗方案，对于表现出反应不完全或对此类药物不耐受的病人，可以考虑霉酚酸酯、他克莫司等二线治疗。总的来说，具有完全生化反应的患者的长期预后很好，但由于停用免疫抑制剂经常导致疾病复发，可能需要终身维持治疗。

2 PBC

PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病，属于自身免疫性肝病的典型类型，其病理机制复杂，尚无特效治疗药物。

2.1 一线药物 熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，UDCA)，其作用机制[25-27]包括减少胆汁分泌疏水性胆汁酸、刺激碳酸氢盐分泌及促进胆汁的肠-肝循环，进而保护胆管细胞及肝细胞免受内源性胆汁酸的毒害作用，因此，建议所有的PBC患者终生每天使用13～15 mg/kg的UDCA，该药物一般耐受性良好，即使在怀孕期间也可使用[28]。UDCA不仅可以改善PBC病人的生化指标，还能延缓PBC病人的组织学进展，提高PBC患者非移植存活率，所以它是目前唯一被指南推荐且被批准用于PBC治疗的一线药物[26,29]。一项国际研究表明[30]，与未接受治疗的病人相比，接受UDCA治疗的患者在5、10及15年的无移植存活率显著提高(分别为90%、78%和66%，未接受治疗组分别为79%、59%和32%)。

2.2 替代药物 对于对UDCA反应不佳的患者，可选择奥贝胆酸(Obeticholic acid，OCA)、苯扎贝特、布地奈德等药物进行补救治疗。其中，奥贝胆酸是推荐的二线治疗PBC的药物[29]。OCA为法尼醇X受体激动剂，具有抗胆汁淤积和肝脏保护特性，能增加结合胆汁酸在肝脏的转运，进而减少肝细胞与胆汁酸接触的时间[31]。同时，奥贝胆酸[32]可以降低PBC患者直接胆红素和总胆红素水平，其最常见的不良反应是瘙痒症，约影响到77%的患者，其他常见的不良反应有乏力、尿路感染、头痛、关节痛，及其他肝脏相关不良反应，如胆管炎、黄疸和腹水，这些不良事件的风险与奥贝胆酸存在剂量依赖性，所以推荐的OCA最高剂量[33]是10 mg/d。布地奈德因能使胆红素下降、碱性磷酸酶正常化，也可用于PBC治疗[34]。但布地奈德并不能改善肝脏组织学情况。贝特类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体的一种激动剂，与UDCA联合使用，不但能改善患者的瘙痒症状，还能改善胆红素、碱性磷酸酶等指标[35]，因而有指南建议[26]，贝特类药物也可作为UDCA反应不佳的PBC病人的替代治疗药物。其中苯扎贝特是常用的贝特类药物，其主要的副作用为肌痛，约5%患者会出现肌酐水平升高，因此，在使用苯扎贝特过程中，应监测肾功能及肌痛情况。

2.3 其他药物 依拉贝特诺也是一种核受体激动剂，可使PBC患者碱性磷酸酶呈剂量依赖性降低[36]，已被证明对熊去氧胆酸反应不完全的PBC的治疗安全有效。沙格列坦是一种新型过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，具有双重激动剂特性(α/γ)，因能使ALP浓度降低而被用于治疗PBC[35]。但该药使用期间常因转氨酶升高而停药，且该药治疗的安全性及有效性尚需进一步考量。利妥昔单抗对碱性磷酸酶水平有有益的影响，但对疲劳尚无确切改善作用[37]。NGM282是一种成纤维细胞生长因子19激动剂(FGF19)的合成模拟物。一项随机双盲安慰剂对照试验表明，与安慰剂组相比，NGM282治疗组28 d后PBC病人ALP和转氨酶绝对值较基线下降[38]。

目前批准用于治疗PBC药物有UDCA和OCA，虽然有许多其他药物，如依拉贝特诺、沙格列坦、利妥昔单抗等也可用于治疗PBC，但尚需更多研究评估上述药物的安全性及有效性。且目前对于PBC患者的疲劳、皮肤瘙痒等症状的治疗尚无特效药物。

3 PSC

PSC是一种免疫介导的慢性肝脏疾病，主要特征是肝内、外胆管的炎症、纤维化及破坏，从而导致胆汁淤积、胆道狭窄和肝纤维化，进而发展为肝硬化、门静脉高压和终末期肝病[39]。PSC的发病病因、发病机制尚未明确，且临床表现复杂、疾病阶段广泛，因而目前暂无确切证据表明可以使用药物治疗能防止或延缓PSC进展[40-41]。

3.1 药物治疗 熊去氧胆酸(UDCA)有助于“胆汁碳酸氢盐伞”的稳定，同时也可降低胆汁毒性，并具有抗凋亡和抗炎作用[42-43]。目前，关于是否使用UDCA治疗PSC意见尚不统一。因为使用UDCA治疗的PSC者无移植存活率无明显改善。相反，极高剂量的UDCA(28～30 mg/kg)会导致静脉曲张的进展或肝移植的增加。因此，英国胃肠病协会指南[40]建议，对于新诊断的PSC，不应使用UDCA。胆汁酸疗法：①24-去甲熊去氧胆酸(24-norursodeoxycholic acid，norUDCA)是熊去氧胆酸的一种衍生物，但它的抗炎、抗纤维化、抗增殖作用均优于UDCA[43-44]。因norUDCA能呈剂量依赖性降低ALP值，且安全性良好，在PSC患者中的应用前景良好，其在PSC患者中的使用正在第三阶段临床研究中进行评估(ClinicalTrials.gov编号：NCT01755507)。②奥贝胆酸(OCA)因能使ALP水平正常化，也可用于PSC治疗[41]，瘙痒是其最常见的不良事件。③因苯扎贝特及马拉利西巴[41]可缓解瘙痒症状，也可用于PSC治疗。但需注意，巨大的安慰剂效应可能会混淆瘙痒症的评估。

3.2 其他治疗 口服万古霉素和粪便微生物区系移植(FMT)在PSC治疗方面也有一定益处。然而，FMT需多次进行，移植菌群量尚无法精准估测，且重复接种FMT后的治疗效果的持久性还需进一步测试。口服万古霉素在PSC治疗中，耐受性良好，并与肝化学改善相关。但要注意万古霉素治疗的时机，停药后肝脏生化异常会再次出现，且长期使用万古霉素可引起菌群失调、继发感染、多重耐药等情况。基于上述原因，未来口服万古霉素联合粪便微生物区系移植疗法可能也是一种良好的治疗方案。NGM282能有效抑制胆汁酸的合成，降低肝脏纤维化的标志物，但对碱性磷酸酶的水平没有明显改善。柳氮磺吡啶用于治疗PSC的临床试验正在进行中[41]。

4 AILD新兴治疗

自身免疫性疾病发病被认为与免疫及炎症微环境密切相关。在PBC患者和小鼠PBC模型中，外周和肝内tregs在数值和功能上都存在缺陷。有研究称，AMP活化蛋白激酶α-1(AMPKalpha1)可维持Treg细胞的免疫抑制功能，对自身免疫性肝病具有保护作用。低剂量的白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)能促进Tregs增殖、存活和发挥功能，已经开展了使用低剂量的IL-2用于治疗包括AIH在内的多种自身免疫性疾病的临床试验[27]。其他生物制剂，如抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂已成功诱导难治性或难以治疗的自身免疫性肝炎患者缓解[3]。一项国际荟萃分析研究重申了模式识别受体(PRR)和TNF信号、Jak-STAT信号以及TH1和TH17细胞分化在PBC发病中可能占据重要作用。除此之外，干细胞治疗也成为免疫及炎症性疾病治疗研究的热点。目前，已有40项注册的间充质干细胞治疗(Mesenchymal stem cell therapy，MSCT)病毒性肝炎或肝硬化肝衰竭的试验。上述治疗为自身免疫性疾病的治疗开辟了新路径，但在用于AILD患者的临床治疗之前，还需更多的研究。

综上所述，目前药物对于AILD的治疗效果主要集中在生化缓解上，并取得了一定的效果，但仍需更优的治疗方式延缓、甚至逆转AILD病人的组织损伤，进而改善AILD的预后。未来，在免疫过继及炎症微环境治疗上更深入的研究，有望改善AILD患者预后。