小细胞肺癌药物治疗研究进展

孟璠璐,刘 瑜,程 轩,姚俊涛

(1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.西安交通大学附属陕西省肿瘤医院，陕西 西安710061)

据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的全球癌症统计数据显示，肺癌占2020年全球新发癌症病例的11.4%，位居第二，然而其病死率仍位居首位[1]。

小细胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)约占肺癌的13%～15%[2]，由于其在胸腔内的快速增长、肺外远处转移早、高度血管化、基因组不稳定性等特点，患者病情进展迅速，五年生存率仅5%左右[2]。SCLC治疗方式的选择与分期密切相关，目前临床上多采用美国退伍军人肺癌协会(VALG)的二期分法与TNM分期相结合的方法，将SCLC分为局限期(Limitied stage)和广泛期(Extensive stage)。其中ES-SCLC患者2年生存率仅为5.2%～19.5%[3]。约2/3的患者在首次就诊时已发生远处转移[4]。基于SCLC的高复发率和易早期转移等特点，可用于改善生存预后的治疗方案有限。在长达30多年的时间内，SCLC的标准一线治疗一直是依托泊苷联合含铂双药化疗，尽管对初始化疗有较高反应率，多数患者在治疗后短时间内出现疾病进展。二线治疗药物有限，且复发后疗效较差。拓扑替康在SCLC的二线治疗中客观缓解率(Object response rate,ORR)为7%～24%[5-6]，但血液毒性大，如何扩大SCLC患者的生存获益仍是亟需解决的问题。

1 化疗药物研究进展

SCLC被认为是最具侵袭性的肺癌亚型，一线治疗失败后，有效二线治疗药物的研究甚少。Lurbinectedin作为一种新型抗肿瘤化疗药物，在SCLC的二线治疗中取得良好疗效。Lurbinectedin是一种RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，可以通过多种途径选择性抑制肿瘤依赖的致癌基因转录过程，并抑制肿瘤相关巨噬细胞的转录过程及炎症细胞因子的产生[7]。

在一项Ⅱ期的篮子研究(NCT02454972)中，纳入105例经一线含铂治疗后疾病进展的ES-SCLC患者，其中57.0%患者为铂敏感型，43.0%患者为铂耐药型。结果表明，Lurbinectedin在总人群中总缓解率(Overall response,OR)为35.2%，疾病控制率(Disease control rate，DCR)为68.6%，中位无进展生存期(Median progression free survival，mPFS)为3.9个月，中位总生存期(Median overall survival，mOS)为9.3个月。亚组分析表明铂敏感人群中OR为22.2%，铂耐药人群中OR为45.0%[8]。但在另一项Ⅲ期研究[9](ATLANTIS;NCT02566993)中Lurbinectedin+多柔比星，未取得显著的阳性结果。然而既往研究显示Lurbinectedin可能会通过抑制肿瘤细胞的增殖，血管生成和免疫抑制影响肿瘤微环境，提示在Lurbinectedin联合免疫抑制剂或抗血管药物上仍是具有前景的研究方向。

2 PARP抑制剂研究进展

聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(Poly ADP-ribose polymeras,PARP)可以识别并修复DNA的单链损伤，当PARP出现功能受损，单链DNA损伤不断地累积，导致DNA双链断裂。这种损伤可以通过同源重组修复(Homologous recombination repair,HRR)的途径，但如果HRR也发生缺陷，将导致断裂的双链DNA损伤修复途径缺失，进而引起细胞凋亡。乳腺癌易感基因(Breast cancer susceptibility gene,BRCA)1/2是HRR途径中的两个关键基因，因此在存在(BRCA)1/2突变的肿瘤中，应用PARP抑制剂可合成致死作用[10]。PARP1和PARP2作为我们目前研究最多的两个PARP家族成员，在Byers等[11]的研究中发现PARP1在SCLC中高水平表达，提示PARP1可作为SCLC的潜在治疗靶点。目前，PARP抑制剂如Olaparib、Talazoparib、Veliparib等，均在SCLC中展开广泛探索。

在Ⅰ期研究中，对于既往未经过治疗的SCLC患者，Veliparib联合EP方案安全性可控。Ⅱ期的研究ECOG-ACRIN 2511[12]探索Veliparib或安慰剂联合顺铂和依托泊苷(CE)在ES-SCLC中的疗效。研究纳入128例患者，CE+V组(n=58)和CE+P组(n=60)，两组的mPFS(6.1个月与5.5个月，P=0.06)，mOS(10.3个月与8.9个月，P=0.17)，ORR(71.9%与65.6%，P=0.57)。

除了在一线治疗中进行相应探索，在复发性小细胞肺癌中也展开相关研究。一项Ⅱ期研究探索Veliparib或安慰剂联合替莫唑胺的疗效，主要研究终点是4个月时的PFS，结果显示，两组的mPFS(3.8个月与2.0个月)，mOS(8.2个月与7.0个月，P=0.50)[13]。既往研究SLFN11基因的表达与肿瘤细胞对化疗敏感性相关[14]。在该研究中观察到SLFN-11表达阳性的患者PFS及OS显著延长，Veliparib组mPFS为5.7个月，安慰剂组PFS为3.6个月(P=0.009)，两组的mOS分别为12.2个月及7.5个月(P=0.014)。这提示SLFN-11可能会作为预测PARP抑制剂在SCLC疗效的生物学标志物。

目前，PARP抑制剂在小细胞肺癌开展的研究多为Ⅰ/Ⅱ期研究，其联合化疗或免疫治疗的疗效还有待进一步探索，期待更多临床数据为PARP抑制剂治疗SCLC患者提供证据支持。

3 抗血管生成药物研究进展

血管生成指在原有血管基础上通过内皮细胞增值迁移等过程生成血管[15]，肿瘤的血管生成与肿瘤细胞的生长及转移均密切相关。由于肿瘤新生血管结构杂乱，且肿瘤细胞分泌的基质金属蛋白酶类等物质可降解血管外基质，使肿瘤细胞易于进入血液循环，为肿瘤的转移提供了条件[15]。血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)是血管生成的关键因子之一。SCLC高表达VEGF及其受体、干细胞因子和c-Kit等[16]，因此，抗血管生成成为一种潜在治疗策略。

恩度和贝伐珠单抗是现阶段临床上广泛使用的抗血管生成药物，有效的改善了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的生存率。但在ES-SCLC的治疗中并未明显改善患者的PFS和OS。

安罗替尼(Anlotinib)是由我国自主研发的一种新型的抗肿瘤药物，作为一款多靶点酪氨酸酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor,TKI)，无论是体内还是体外，均可有效抑制VEGF/PDGF-BB/FGFR所介导调控的肿瘤血管生成调控通路[17]。ALTER1202研究评估Anlotinib治疗三线及以上SCLC患者的疗效。入组120例患者，安罗替尼组(n=81)较安慰剂组(n=38)，显著延长PFS 3.4个月(4.1个月与0.7个月，P<0.0001)，延长OS 2.4个月(7.3个月与4.9个月，P=0.0029)。Anlotinib组DCR也显著高于安慰剂组(71.6% 与 13.2%)[18]，显示了其特有的抗肿瘤疗效。基于该研究，Anlotinib已在我国被批准用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗，填补了我国在小细胞肺癌三线治疗的空白。

除此之外，还有帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼等药物均在小细胞肺癌中开展相关研究，但其疗效并不尽如人意。抗血管生成机制复杂，针对靶点众多，如何选取针对性的生物学标志物，增加患者的疗效有待进一步研究。

4 免疫治疗药物研究进展

一直以来，小细胞肺癌被认为具有免疫原性，基因组表现出极高的突变率[19]。且既往研究表明免疫治疗的疗效与肿瘤突变负荷(Tumor mutation burden,TMB)呈正相关[20]，这表示免疫治疗是治疗小细胞肺癌的一种可行方法。目前免疫治疗药物包含免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、肿瘤疫苗等，其中以“细胞程序性死亡受体/配体(Programmed cell death protein 1,PD-1/programmed cell death protein ligand 1,PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)”研究最为频繁。

4.1 CTLA-4抑制剂 CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，在T细胞活化的早期阶段起调节作用。CTLA-4与其配体CD80/CD86结合可以抑制T细胞的活化，恢复T细胞的抗肿瘤活性[19]。Ipilimumab作为全球首个CTLA-4抑制剂，Reck等[21]在一项Ⅲ期研究中评估了在化疗的基础上联合Ipilimumab治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性。结果显示：Ipilimumab联合治疗组的mOS与对照组相比无明显提高(11个月与10.9个月，P=0.38)，两组的mPFS(4.6个月与4.4个月)，不良事件发生率及严重程度相似。结果显示Ipilimumab联合化疗在小细胞肺癌的一线治疗中未显著改善OS，但其作为后线治疗或维持治疗的疗效还有待我们进一步探索。

4.2 PD-1/PD-L1抑制剂 PD-1受体是另一个研究热点，该受体在与PD-L1结合后，可以负向调控T细胞的激活和增殖，抑制T细胞的杀伤作用，PD-1/PD-L1抑制剂则阻断这条通路，从而激活抗肿瘤免疫效应[22]。

4.2.1 PD-L1抑制剂

4.2.1.1 Atezolizumab：IMpower133作为广泛期小细胞肺癌一线治疗的一项里程碑式研究，入组患者在化疗的基础上分别联合Atezolizumab或安慰剂治疗。截止数据分析时，Atezolizumab联合治疗组中位OS较对照组显著延长2.0个月(12.3个月与10.3个月，P=0.0154)，中位PFS分别为5.2与4.3个月，(P=0.017)[23]。同时，IMpower133研究对血液中TMB进行了探索性分析，设定了两个cut-off值，分别为10 mut/Mb和16 mut/Mb，但结果并未显示TMB较高的患者可以获得更好的疗效。

4.2.1.2 Durvalumab：Durvalumab是一种人源化抗PD-1抗体，通过阻断与PD-1和CD80的相互作用促进T细胞的活化，发挥其抗肿瘤效应[24]。

CASPIAN试验评估了Durvalumab(联或不联合Tremelimumab)+化疗治疗初治的ES-SCLC患者的疗效。纳入的805例患者以1∶1∶1分成三组：Durvalumab +Tremelimumab +化疗组、Durvalumab +化疗组及化疗组。结果显示：Durvalumab 联合化疗组相较化疗组显著延长OS 2.7个月(13.0个月与 10.3个月)[25]。其后更新数据显示，Durvalumab 联合化疗组对比化疗组仍有获益，中位OS分别为12.9个月与10.5个月，但Durvalumab +Tremelimumab 联合化疗组对比化疗组并未取得明显的OS获益(10.4个月与10.5个月)。

4.2.1.3 Adebrelimab：Adebrelimab是我国自主研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，Ⅲ期的临床研究取得了惊艳的结果。CAPSTONE研究评估Adebrelimab或安慰剂联合EP方案治疗广泛期小细胞肺癌有效性和安全性。研究纳入47家医院的462例患者，研究结果显示实验组较对照组的mOS延长2.5个月(15.3个月与 12.8个月，P=0.0017)，两组的ORR分别是70.4%和65.9%。在安全性方面，≥3级的与治疗相关不良事件发生率相当(86.0%和85.0%)，提示该方案有望成为广泛期小细胞肺癌一线治疗的新选择。但该研究纳入的人群均来自中国，在其他人种的疗效及安全性有待进一步证实。

4.2.2 PD-1抑制剂：相比PD-L1抑制剂在小细胞肺癌所取得的瞩目成就，PD-1抑制剂的研究进展略为缓慢。

4.2.2.1 Pembrolizumab：Ⅲ期临床研究KEYNOTE-604纳入453例患者，比较PD-1抑制剂Pembrolizumab/安慰剂联合标准化疗(EP)在ES-SCLC患者的疗效和安全性，实验组和对照组的mPFS(4.5个月与 4.3个月)，12个月的PFS率(13.6% 与 3.1%)，mOS(10.8个月与9.7个月)[26]。

4.2.2.2 Nivolumab：Checkmate-451研究探讨使用Nivolumab+Ipilimumab在化疗进展后的ES-SCLC患者的维持治疗疗效。研究纳入834例患者分为双免联合治疗组、Nivolumab单药治疗组和安慰剂治疗组。结果显示三组的OS无统计学差异，分别为9.2个月、10.4个月、9.6个月，双免联合治疗并未改善患者的OS和PFS[27]。Checkmate-331研究探索了Nivolumab对比标准化疗在复发SCLC的疗效，其结果仍是阴性，mOS(7.5个月与 8.4个，P=0.11)，mPFS(1.4个月与 3.8个月)，ORR(13.7% 与 16.5%)[28]。

基于相关研究数据，Pembrolizumab和Nivolumab相继撤回了在小细胞肺癌的适应证。但PD-1抑制剂在SCLC的治疗上并不是毫无突破，在一项Ⅲ期研究(NCT04063163)中，斯鲁利单抗，由我国学者自主研发的创新型PD-1抑制剂，联合化疗治疗ES-SCLC患者达到了OS的主要研究终点，并于2022年4月7日获得美国食品药品监督管理局授予的孤儿药资格认定，有望成为SCLC的治疗的新选择。

4.3 免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物 抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中显示出强大的抗肿瘤活性。阿帕替尼(Apatinib)选择性地抑制VEGFR-2[29]。既往Ⅱ期研究表明阿帕替尼在ES-SCLC的维持治疗及后线治疗中具有一定抗肿瘤效应，延长了患者的PFS及OS。PASSION研究探讨了Apatinib+卡瑞利珠单抗在ES-SCLC患者的疗效，研究结果：mPFS为3.6个月，mOS为8.4个月，客观缓解率达34%，表明Apatinib联合免疫治疗具有潜在的抗肿瘤效应[30]。

5 靶向治疗研究进展

Notch信号通路广泛存在于各种动物，其通路活化促进肿瘤发生及发展。Delta样蛋白(Delta-like protein,DLL)3作为一个潜在的SCLC的治疗靶点，是Notch的配体之一[31]。临床前研究表明DLL3在人小细胞肺癌细胞中广泛表达。Federico等[31]对DLL3在SCLC患者中的表达情况进行回顾性分析，结果显示约85%患者DLL3表达阳性，但其表达与SCLC预后无关。

Rovalpituzumab tesirine(Rova-T)是首个靶向DLL-3抗体偶联药物。Ⅰ期研究显示Rova-T具有一定的抗肿瘤活性，但随后的Ⅲ期临床、二线治疗、维持治疗均以失败告终，联合化疗、联合免疫治疗也未显示出明显获益。目前已终止Rova-T在SCLC领域的研究和开发。

目前与DLL3靶点相关并在SCLC中开展的研究还有NCT05060016、NCT04471727等。DLL3作为新兴的SCLC潜在治疗靶点，临床前及临床阶段都展示出较好的抗肿瘤活性。期待后续研究进展。

6 小 结

目前，不断涌现出的新药为小细胞肺癌的治疗开拓了新的局面，但获益有限，如何筛选有效的治疗人群仍是我们所面临的问题。PD-L1作为PD-1/PD-L1这条信号通路的组成部分之一，其表达水平最早应用于预测抗PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效，在多种实体瘤中观察到 PD-L1高表达的患者与应用PD-1/PD-L1抑制剂疗效相关。而SCLC作为一种具有高突变负荷的肿瘤，既往研究表明免疫治疗的疗效与肿瘤突变负荷相关。但IMPOWER 133研究及其后的更新数据显示[32]，在亚组的分析中未得出外周血TMB水平及PD-L1表达水平与SCLC患者的长期获益相关。

除了在相关生物学标志物展开探索，近年来研究发现不同的SCLC肿瘤间存在异质性。在Rudin等[33]的研究中，根据以下四个转录因子ASCL1、NEUROD1、YAP1和POU2F3不同的表达情况，按表达水平相对最高的定义亚型，分为SCLC-A、SCLC-N、SCLC-Y和SCLC-P 4个亚型。但在近期的一项研究[34]中，对上述亚型进行了修正。重新区分为5种主要的亚型：SCLC-A(高表达ASCL1)、SCLC-AN(高表达ASCL1和NEUROD1)、SCLC-N(高表达NEUROD1)、SCLC-P(高表达POU2F3)和第5种亚型SCLC-QN(4种转录因子均低表达)。并对不同亚型和预后进行分析得出：ASCL1高表达和低表达的患者mOS分别为29.63个月与4.93个月(P=0.012),NEUROD1高和低表达的患者mOS分别为22.88个月与 41.93个月(P=0.013)，POU2F3高和低表达的患者mOS分别为69.47个月与 30.7个月(P=0.046)。SCLC-A、SCLC-AN、SCLC-N3种亚型预后欠佳，SCLC-P和SCLC-QN2种亚型预后较好。且不同亚型对药物的敏感性不同。

小细胞肺癌作为一种难治性肿瘤，既往药物疗效有限，近些年免疫药物、抗血管生成药物等的出现打破了SCLC治疗领域的沉寂，但其长期生存率仍未得到明显改善。因此对生物学标志物的研究，如PD-L1表达、TMB、循环肿瘤细胞等，以及在SCLC分子分型进行更深入的探索，将指导我们筛选可能获益的人群，实现精准治疗，从而提升患者的生存质量，并延长患者的生存期限。