血清糖类抗原125及基质金属蛋白酶-9检测在胎盘早剥预测中的价值分析

蔺军敏，李春华

(复旦大学附属中山医院青浦分院妇产科，上海 201700)

胎盘早剥是妊娠妇女妊娠20周后或分娩期正常位置的胎盘在胎儿娩出前部分或全部脱离子宫壁[1]。有阴道出血症状，常伴随腹痛。多普勒超声对胎盘早剥具有一定预测作用，但研究表明，其准确性不高。目前国外研究围绕生化指标对胎盘早剥预测作用进行研究，国内相关研究较少。血清糖类抗原125(Cancer antigen 125,CA125)是一种重要肿瘤标志物，在胚胎组织发育时形成高分子糖蛋白[2]。基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9,MMP-9)与滋养细胞侵袭能力密切相关，研究表明与胎盘早剥有关[3]，是早期诊断胎盘早剥的重要指标。大量临床数据表明，胎盘早剥孕妇血清CA125、MMP-9水平均有异常，且于孕早期即可发生变化[4]，但二者联合预测胎盘早剥的发生未见学者研究。因此本研究通过测定孕妇血清CA125、MMP-9水平，并通过Logistic建立数学模型，产生一组新变量，运用ROC 曲线探讨它们在胎盘早剥预测及早期诊断中的价值，为临床诊断和治疗提供新的研究方向。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年9月至2018年6月胎盘早剥孕妇91例为胎盘早剥组，年龄20～35岁，平均(23.44±4.12)岁；其中阴道分娩80例，剖宫产11例；初产妇78例，经产妇13例；体重指数(BMI)23.23～7.14 kg/m2，平均(25.18±4.13)kg/m2；孕周27～37周、平均(33.11±1.32)周。病例纳入标准：入组孕妇孕周均>28周；均为单胎妊娠；入组孕妇均伴有阴道出血，子宫体压痛，后背痛，不明原因胎儿窘迫，宫缩频繁，张力增加等临床症状中的几项或全部。排除标准：伴有原发性高血压、糖尿病者；伴有心脏病、肾炎及肿瘤等实质性器官病变者；存在吸烟、饮酒嗜好者。另选同期正常阴道分娩或剖宫产胎盘正常孕妇的85例作为对照组，年龄21～33岁，平均(24.16±4.11)岁；其中阴道分娩73例，剖宫产12例；初产妇76例，经产妇9例；BMI 22.91～26.85 kg/m2，平均(25.49±1.23)kg/m2；孕周26～37周，平均(32.86±1.41)周。本研究获得医院伦理委员会批准，所有研究对象对本研究知情同意且签署知情同意书。两组孕妇年龄、孕周、BMI、是否初次生产、分娩方式比较无统计学差异(均P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 检测方法

1.2.1 标本采集：所有研究对象入院后于分娩前抽取肘静脉血5 ml，贴好标签后，4 ℃、3000 r/min离心条件下离心20 min，吸取上清与EP管内，与-20 ℃保存待测。

1.2.2 检测指标：采用酶联免疫法检测血清中CA125、MMP-9水平，试剂盒分别为IL-5 Receptor(CA125)酶免试剂盒(上海逸晗生物科技有限公司)；人MMP-9 ELISA检测试剂盒(上海钰博生物科技有限公司)，严格按照操作说明书进行。

2 结 果

2.1 两组血清CA125、MMP-9水平比较 胎盘早剥组血清、对照组CA125水平分别为(168.71±28.11)U/ml、(29.61±4.83)U/ml；两组MMP-9水平分别为(84.25±12.13)ng/ml，(215.46±35.83)ng/ml。与对照组相比，胎盘早剥组CA125显著升高(P<0.05)、MMP-9显著降低(P<0.05)。

2.2 Logistic回归分析 经Logistics回归分析，设X1=CA125，X2=MMP-9，得到胎盘早剥预测概率值回归方程P=1/[1+e-(0.052X1+0.047X2-1.916)]，在SPSS中生成了预测值的新变量Pre-1，即联合预测,见表2。

表2 诊断胎盘早剥各生化指标Logistic 回归分析

2.3 ROC曲线分析CA125、MMP-9及联合检测对胎盘早剥预测作用 SPSS分析显示：孕妇血清CA125在胎盘早剥预测中曲线下面积为0.875，敏感度为87.9%，特异性为87.1%，血清浓度>95.17 U/ml时有胎盘早剥风险；孕妇血清MMP-9在胎盘早剥诊断中曲线下面积为0.882，敏感度为89.0%，特异性为90.6%，血清浓度<121.21 ng/ml时有胎盘早剥风险，二者联合在谈判早期预测中曲线下面积为0.965，敏感度93.4%，特异性为90.5%，Pre-1≥0.534时有胎盘早剥风险。CA125诊断结果为97例阳性，其中假阳性为8例，阴性79例，其中假阴性为14例。见表3(见图1)。

表3 两种检测方法在胎盘早剥诊断中的应用价值

图1 ROC曲线分析

3 讨 论

胎盘早剥是指妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盘在胎儿娩出前，部分或全部从子宫壁剥离。发病率约为0.5%～2.0%，会造成母婴不良结局[5-7]。临床主要依靠症状与体征观测，多普勒超声是近年来发展迅速用来预测胎盘早剥的方法，但临床研究表明，对于胎盘早剥的预测多普勒超声漏诊率与误诊率均较高，准确性低，且多普勒超声操作复杂，检查花费昂贵，对推广意义不大。有研究表明，血管底脱膜螺旋小动脉痉挛或硬化，引起远端毛细血管破裂，血液流向底脱膜层形成血肿，可导致子宫内壁剥离[8-10]。此外吸烟、滥用可卡因也是胎盘早剥危险因素[11]。发生胎盘早剥，其血清生化指标亦会发生明显变化，因其简单、易操作，目前国外研究围绕生化指标对胎盘早剥预测作用进行研究，国内相关研究较少。大量临床数据表明，胎盘早剥孕妇血清CA125、MMP-9水平均有异常，且于孕早期即可发生变化，由于血清 CA125、MMP-9检测手段简单，基层医院容易掌握，有利于推广，但二者联合检测预测胎盘早剥在国内外报道较少。因此本研究通过测定孕妇血清CA125、MMP-9水平，并通过Logistic建立数学模型，产生一组新变量，运用ROC 曲线探讨它们在胎盘早剥预测及早期诊断中的价值，为临床诊断和治疗提供新的研究方向。

母体血清中的 CA125 主要来源于蜕膜组织[12-13]，有研究表明，在妊娠前三个月虹膜组织匀浆和足月蜕膜组织提取物中均发现了高水平CA125[14]。胎盘早剥时底蜕膜出血，蜕膜细胞破坏，滋养细胞与蜕膜细胞分离，CA125 流入孕妇血液参与血液循环，CA125 水平随之升高，胎盘剥离面积越大，血液中的 CA125 也就越多，推测CA125 可作为胎盘受损的标志。武军等[15]研究表明胎盘早剥孕妇CA125水平明显高于其他原因引起的阴道出血孕妇，对胎盘早剥预测的敏感度与特异性分别为70.0%与94.0%。陈雪茹等[16]通过观察112例胎盘早剥孕妇与126例无胎盘早剥孕妇血清中CA125水平，并用ROC分析对胎盘早剥预测作用，结果表明胎盘早剥组血清CA125水平显著高于无胎盘早剥组，ROC曲线显示AUC值为0.783，诊断准确度为84.45%。本研究显示，胎膜早剥孕妇血清CA125水平显著高于胎盘正常者，分析原因可能为孕妇胎盘早剥时，底蜕膜细胞破损，其中CA125随之流入血液中，导致血清内CA125水平升高。通过ROC曲线分析，曲线下面积为0.875，敏感度为87.9%，特异性为87.1%，血清浓度>95.17 U/ml时有胎盘早剥风险，CA125诊断结果误诊率、漏诊率低，准确性高。

滋养层细胞侵袭异常是胎盘早剥的重要发病机制之一[17]，MMP-9可由滋养层细胞分泌，在滋养细胞侵袭子宫内膜过程中，必须穿过母体细胞基底膜并且降解细胞外基质[18-19]。MMP-9是引起细胞外机制降解的主要酶类之一，因其含有 Zn2+、Ca2+等金属离子而得名[20]。MMP-9可参与机体的许多生理和病理过程，MMP-9可降解细胞基底膜的主要成分Ⅳ型胶原，增加胚泡植入几率，有助于胎盘形成[21]。正常妊娠的绒毛组织可分泌MMP-9，分解子宫内膜细胞基底膜，利于胚泡植入和胎盘形成[22]。蒋晶等[23]通过对83例胎膜早剥孕妇与21例非早剥组血清内MMP-9水平进行检测，表明胎膜早剥组孕妇血清MMP-9水平显著低于非早剥组。相关研究[24-25]表明妊娠期高血压疾病患者绒毛合体滋养细胞MMP-9表达水平下降，影响胎盘着床，血管重建，进而胎盘供血、供氧能力不足，使血管内皮发生损伤，导致胎盘早剥。另有学者研究指出，妊娠期高血压患者胎盘早剥发生前，患者机体内MMP-9水平显著下降[26]。有学者研究指出，在妊娠期高血压患者中可通过监测MMP-9水平预测胎盘早剥发生风险[27]。本研究中，胎盘早剥孕妇血清内MMP-9水平显著低于胎盘正常者，与相关研究相符。对本研究通过Logistic回归分析得到CA125、MMP-9联合预测回归方程为P=1/[1+e-(0.05X1+799.24X2-10.821)]，曲线下面积为0.965，敏感度、特异性良好，对胎盘早剥预测作用优于CA125或MMP-9单一指标。若有有1例产前出血孕妇血清CA125浓度为30.19 U/ml，MMP-9浓度为79.9 mg/ml，预测概率为P=0.759，远高于CA125或MMP-9单一值预测概率0.537、0.492。

综上所述，联合检测血清CA125与MMP-9能很好地预测孕妇胎盘早剥风险，效果优于CA125或MMP-9单一预测，有助于提高诊断的准确性与科学性。本研究存在一定不足，样本数量过少，需进一步扩大样本。