临床药师参与1例急性心包炎患者使用万古霉素致红人综合征的病例分析

侯晓丽，朱秋珍，时扣荣，范伟

(上海市第七人民医院药学部，上海 200137)

0 引言

万古霉素（vancomycin，VAN）是一种天然的窄谱三环糖肽类抗菌药物，临床上主要应用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillinresistant Staphylococcus aureus，MRSA）和其他格兰阳性菌等所致的感染，因其不易耐药，被誉为对付耐药菌的“最后一道防线”[1]。近年来，不断有文献报道静脉使用万古霉素出现严重不良反应案例[2]，其中最为严重的是红人综合征（red man syndrome，RMS），表现为一种以颜面部、上肢及胸部充血为主的不良反应，严重者甚至可能直接导致部分患者出现喘憋、呼吸困难、血压显著下降等[3]。现将本院一例急性心包炎、心包积液患者使用万古霉素后引起红人综合征的病例进行分析，旨在提高临床医务人员以及临床药师对红人综合征的正确认识并引起充分的认识，以避免此类药物不良反应的发生。

1 病例资料

患者，男，38岁，于2020年11月16日因“反复胸闷、咳嗽、气促8天”入院。患者于入院前8天起，无明显诱因下反复出现胸闷、气促、咳嗽、咳痰不适，伴发热，入院1天前最高体温39℃，无夜间发热、阵发性呼吸困难、端坐呼吸、咳粉红色泡沫痰、浮肿、少尿，无晕厥、视物模糊、黑朦、耳鸣，无返酸、腹痛，无咳血，来院就诊提示心包积液并收入病房。辅助检查：2020/11/15 临检检验报告：白细胞数12.31×109/L↑，中性粒细胞% 80.0%↑，C-反应蛋白192.84 mg/L↑，2020/11/15 CT检查报告：胸部CT平扫+重建 1.心包大量积液，两侧胸腔少量积液，请结合临床；2.两肺上叶多发结节，请随诊；3.两肺散在纤维灶。2020/11/16 CT检查报告：肺动脉CTA增强1.肺动脉CTA未见明显异常（因心包大量积液影响图像质量），请结合临床，必要复查；2.心包大量积液。两侧胸腔少量积液。门诊超声检查报告：心脏 心包积液（少中量）。入院诊断：心包积液、急性支气管炎、胃炎。

2 主要诊疗与用药过程

患者因心包积液、急性支气管炎入院，11.16～19日，抗感染治疗给予5% 葡萄糖注射液250 mL+莫西沙星0.4g qd（缓慢静脉滴注）。11.18日上午血培养 血培养报危急值革兰氏阳性球菌，随请临床药学和呼吸科会诊。临床药师会诊意见：患者因心包积液、急性支气管炎入院，目前抗感染治疗中，血培养提示革兰氏阳性球菌，鉴于目前血培养尚未明确病原菌，血流感染不能排除（MRSA可能性大），建议经验性联用万古霉素抗感染。考虑患者体重95kg，糖尿病史，建议0.9%氯化钠溶液250mL+万古霉素1g q8h 静滴（静滴时间大于60min）。呼吸科会诊意见：因患者血培养提示：革兰氏阳性球菌，目前无法除外MRSA，可使用万古霉素抗感染（0.9%氯化钠溶液100mL+万古霉素0.5g q6h，或0.9%氯化钠溶液100mL+万古霉素1.0 q12h静滴 60分钟以上），医师综合考虑后，抗感染方案改为：0.9% 氯化钠溶液100 mL+万古霉素1g缓慢静脉滴注（时间大于60min）。11.19日下午患者静滴万古霉素后出现头颈部皮肤大面积皮疹、红肿，瘙痒。再次请临床药师会诊，考虑与万古霉素浓度与滴速有关，建议万古霉素溶媒改为250mL，注意控制滴速，加用抗组胺药如氯雷他定抗过敏，使用期间密切注意患者状况，监测患者肾功能，必要时可换用利奈唑胺抗感染。医师采纳，11.19-11.26日万古霉素1g+0.9%氯化钠溶液250mL q12h 静滴（滴注时间＞60min），加用氯雷他定分散片10mg qd po抗过敏。患者颈部皮肤未再出现皮疹，无瘙痒，后未再发生类似不良反应。11.21血培养(11.18送检)结果回报：耳葡萄球菌（MRSA）。11.26患者体温正常，胸闷、胸痛较前明显好转，考虑心包肉瘤可能，予以出院外院进一步诊疗。

3 药学服务及监护

3.1 药师会诊参与抗感染方案制定

患者入院后，首先经验性地予以莫西沙星0.4g qd静滴进行抗感染治疗，三天后患者感染症状及体征均无明显改善，考虑抗感染治疗效果不佳。11.18日上午血培养报危急值：提示革兰氏阳性球菌。分别请临床药师和呼吸科会诊。临床药师查阅相关文献指南[3]，并结合患者情况考虑如下:入院后患者应用广谱的喹诺酮类药物，患者症状、体征及感染指标均未见明显改善，治疗效果明显。莫西沙星作为一种新型广谱的呼吸喹诺酮类抗菌药物，其抗菌谱包括临床常见的G-菌 (包括产ESBLs菌株) 和敏感的G+菌。患者诊断：心包积液、急性支气管炎。提示革兰氏阳性球菌，血流感染不能排除，根据流行病学结果，血流感染常见的致病菌为葡萄球菌属和/或厌氧菌，故药师认为该患者耐药G+菌(MRSA)感染的可能性较大。因此抗感染方案药物选择上，建议将莫西沙星更换为对MRSA效果较好的万古霉素进行抗感染治疗。11.21血培养结果显示：耳葡萄球菌（MRSA）

根据万古霉素临床应用中国专家共识（以下简称共识）[3]，万古霉素用于MRSA引起的血流感染，其常规推荐剂量为15～20 mg/kg，q8～12h，静滴。对于疑似MRSA感染的重症患者，万古霉素首剂可给予负荷剂量25～30 mg/kg，有条件的建议进行血药浓度监测（TDM），推荐尽量使万古霉素的谷浓度维持在15～20 mg/L。共识[4]指出万古霉素对于肥胖患者的给药剂量可与正常人群一样按实际体重计算。但是，也有报道表明[5,6]，肥胖患者万古霉素的首剂应按照推荐的25～30mg/kg给予负荷剂量，15mg/kg为维持剂量，q8～12h，其谷浓度常常会偏高（＞20mg/mL），因此，推荐万古霉素的首剂负荷剂量减为20～25mg/kg，然后根据TDM调整。考虑该患者为青壮年男性，体重95kg，肾功能正常按照实际体质量计算，推荐负荷剂量为2g，考虑万古霉素为时间依赖性长抗生素后效应（PAE）抗菌药物，故药师建议0.9%氯化钠溶液250mL+万古霉素1g q8h 静滴（滴注时间大于60min）。并叮嘱医生和护士，用药期间密切注意观察患者有无皮疹、过敏等不良反应发生，并注意监测患者肝肾功能等相关指标，一旦出现异常，时调整给药方案，必要时及时停药。

3.2 药物剂量浓度、不良反应处置及药学监护

11.19日医生参考呼吸科会诊意见采用0.9% 氯化钠溶液100 mL+万古霉素1g，缓慢静脉滴注（时间大于60min）。下午患者静滴万古霉素后出现头颈部皮肤大面积皮疹、红肿，瘙痒。立即停用万古霉素，并予以氯雷他定分散片对症治疗后皮疹很快消退。临床药师再次会诊，查看医嘱及护理记录，该患者用0.9% 氯化钠溶液+ 100 mL万古霉素1g静滴（t＞60min）。故药师考虑患者症状与万古霉素的浓度与滴速有关，建议将万古霉素溶媒改为250mL，注意控制滴速（静滴时间大于60min），同时加用抗组胺药如氯雷他定抗过敏。使用期间密切注意患者状况，监测患者肾功能，必要时可换用利奈唑胺抗感染。该患者万古霉素溶媒改为250mL之后，患者治疗过程中使用万古霉素7 d，肾功能未见明显异常，且未再发生上述皮疹等症状，11.26患者症状体征明显好转予以出院。

4 讨论分析

4.1 患者RMS与用药相关性分析

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，对该不良反应进行关联性分析：①患者11.28药师会诊后开始应用万古霉素进行抗感染治疗，用药第一天11.19滴注万古霉素后出现头颈部皮肤大面积皮疹、红肿，瘙痒等现象，提示该不良反应的发生与用药时间有相关性；②停用万古霉素，使用抗过敏药氯雷他定分散片对症治疗后皮疹很快消退；药师会诊后调整万古霉素给药浓度，继续使用氯雷他定抗过敏，患者未再发生不良反应；③根据万古霉素说明书：滴速过快时/后，可使组胺释放出现面部、颈躯干红斑性充血瘙痒等（红人综合征）；④在应用万古霉素治疗前，患者曾用使用3d莫西沙星，期间患者病未出现皮疹等不适，故患者由莫西沙星引起的可能性较小。因此，根据药物不良反应/时间关联性分析评价，该事件评价为“很可能”。根据Naranjo的APS评分[4]，该药物不良反应得分为6分，提示很可能有关，故考虑该病例很可能时是万古霉素引起的药物不良反应。且该患者的症状与RMS的临床表现特别符合，因而考虑该病例发生不良应主要与万古霉素的浓度相关的RMS。

4.2 万古霉素RMS的发生机制

有相关研究报道，RMS是一种剂量相关的超敏反应，直接由非免疫性的组胺介导的而不经过免疫系统参与。即万古霉素可以通过直接刺激肥大细胞来释放组胺，从而引发一系列的症状[1-3]。并且有动物研究证实[7]，万古霉素可不经免疫系统，通过直接刺激大鼠腹腔中的肥大细胞和嗜碱性粒细胞来释放大量组胺。故，万古霉素静脉给药浓度过高或输注速度过快，均可导致体内组胺水平急剧升高，从而引起RMS的发生。

4.3 万古霉素RMS的发生率与影响因素

有学者研究发现，健康受试者发生RMS的机率明显高于感染患者[1]。对于迟发型RMS，其发生率还与患者体内细菌，尤其是金葡菌感染的严重程度有关。患者严重细菌感染时体内的内源性组胺被大量消耗，等到患者感染得到有效控制，内源性组胺水平得到恢复后，万古霉素才能通过刺激组胺释放导致RMS症状的发生。这也很好的解释了健康志愿者使用万古霉素明显RMS发病率高于感染患者的原因。另外也研究报道[8]，肌松药与万古霉素联合应用时可能通过提高组胺的释放，而增加过敏反应发生的几率。另外RMS的发生也与患者个体差异有关，因此过敏体质以及体弱、高龄、代谢缓慢的患者其发生不良反应的风险也会增加。

4.4 万古霉素RMS的防治

由万古霉素所致红人综合征，通常会出现于开始输注药物后4～10min，也可能在输注完毕后即刻出现，但即使在充分控制万古霉素输注浓度与速度的情况下，仍有可能发生红人综合征[1,3,8,9]。红人综合征也可出现于输注数日后，出现迟发性红人综合征[1,3]。如果患者是过敏体质或既往存在药物过敏史，可通过预防性应用抗过敏药物（如H1受体拮抗剂：氯雷他定、苯海拉明、西替利嗪、左西替利嗪等，或H2受体拮抗剂：雷尼替丁、西咪替丁等）来减少其不良反应发生的可能[9]。

5 小结

通过参加本例急性心包炎患者的抗感染治疗过程，临床药师在参与本例患者抗感染方案的制定（特别是在抗菌药物剂量及用法），药学监护，不良反应发生的原因分析及处置措施等方面均发挥了重要的作用。本病例的治疗过程，给我们一个很大的启示就是：在临床治疗过程中使用万古霉素时，应特别注意药物的给药浓度和输注速度，注意预防其相关性RMS的发生。治疗前建议详细了解患者有无食物药物过敏史，对于那些有药物过敏史的患者，临床药师可建议在患者使用万古霉素前预防性给予抗组胺药，如有条件尽量做血药浓度监测[3,10]；另外，治疗过程中，还应尽量避免万古霉素与肌松药或阿片类药物等联合使用。

因此，临床药师在参与临床治疗的日常工作中，应时刻提高警觉性，在关注患者临床药物治疗效果的同时，还应根据患者生理特点、用药情况等并运用PK-PD、药物制剂、药理毒理等多种临床药学方面的专业知识和技能，对患者治疗全程药学监护，为医护提供合理的用药建议，尽量使患者避免发生可能出现的不良反应，最大程度地为保障患者的用药安全保驾护航。