幽门螺旋杆菌感染与帕金森发病机制相关性研究进展

孙明江，谢宗义

(重庆医科大学附属第二医院神经外科，重庆 400010）

0 引言

PD是一种慢性的、进行性的神经退行性疾病，其主要病理改变为中脑黑质多巴胺能（Dopamine,DA)神经元的丢失导致纹状体多巴胺含量减少，从而出现一系列运动障碍如震颤、姿势不稳、肌肉僵硬、运动迟缓等。神经元细胞质内路易小体（Lewy Bodies，即α-突触核蛋白沉积物）的堆积是PD的主要病理标志。幽门螺旋杆菌感染是我国患病率较高的一种慢性疾病，研究发现近年来其感染率仍在不断升高，据统计全球约一半人群长期感染Hp。然而Hp感染可导致胃炎、胃溃疡、胃腺癌和粘膜相关淋巴组织淋巴瘤等疾病，同时可能影响多个胃外系统正常生理活动，其中包括中枢神经系统[1]。目前研究发现，多数PD患者病程中伴有不同程度消化道功能障碍，如消化不良、便秘、排便功能障碍、大便失禁、恶心和腹痛等，其中便秘和排便功能障碍通常先于PD患者的运动障碍出现[2-4]。Cersosimo MG等人解剖PD患者肠道标本时发现，肠道神经系统中存在大量异常沉积的α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn），并推测PD患者的病理改变可能始于肠道，随后沿脑肠轴逆向扩散到大脑[5]。

1 幽门螺旋杆菌与帕金森病

1961年，在一项探索不同人群消化道溃疡患病率的研究中，Schwab等人发现PD患者的消化道溃疡发病率较健康同龄人群明显增加，同时提出了消化道溃疡患者较同龄人患帕金森病风险可能性增加的猜想[6]。在发现幽门螺旋杆菌和根除幽门螺杆菌的规范性药物治疗方案出现之前，迷走神经切除术曾是治疗消化性溃疡病的重要方法之一，其原理为通过手术切除溃疡区迷走神经降低胃酸分泌的方式，达到治愈消化道溃疡的目的。Lagoo J等人通过对比接受过迷走神经干切断术的患者与同龄健康人群发现，既往接受过迷走神经干切断术的患者患PD的风险较同龄人群下降，这一发现启示肠道神经系统的解剖结构与功能完整性与PD发病有着密切的关系[7]。1999年，Charlett A等人设计了一项关于PD与幽门螺旋杆菌感染的大型对照研究，结果发现PD患者(n=33)幽门螺旋杆菌血清抗体阳性率约为对照组(n=78）的3倍，另有39名PD患者的同胞表现出步态和手部运动迟缓、姿势异常等帕金森样症状，且其幽门螺杆菌血清阳性率较健康对照组也明显升高[8]。PD患者同胞临床类似PD患者的异常表现或许与幽门螺旋杆菌家庭内传播相关，提示PD早期病变或许与幽门螺旋杆菌的感染密切相关。2012年，丹麦的一项大型研究发现根除幽门螺旋杆菌可降低罹患PD的风险，同时指出胃炎和消化性溃疡与PD的发病无明显相关性[9]。然而，2018年台湾的一项大型回顾性研究得出与之相反的结论，结果指出根除幽门螺杆菌并无法有效降低帕金森病发病的风险[10]。越来越多的数据表明幽门螺旋杆菌、消化道溃疡与PD的发病有着紧密的联系，现有研究结果更倾向于幽门螺旋杆菌的感染会增加罹患PD的风险及加重已患PD患者的运动症状的观点，但具体影响程度仍需进一步研究。

2 幽门螺旋杆菌影响帕金森病可能机制

幽门螺旋杆菌作为近几年研究的热点，已被证实与多种胃外疾病相关且其影响机制也逐渐被发现。但幽门螺旋杆菌与PD之间的联系机制尚不清楚，初步认为是多方面、多因素的。

2.1 幽门螺旋杆菌对多巴胺类药物的影响

左旋多巴(L-dopa)是治疗PD的主要药物，其可通过多巴脱羧酶转化为神经递质多巴胺，提高脑内多巴胺有效浓度，达到改善患者症状的目的。在一项纳入了65名PD患者的临床试验中，Lee, Won Yong等人发现幽门螺旋杆菌阳性患者对左旋多巴治疗的运动反应比幽门螺旋杆菌阴性患者差[11]。大量研究指出幽门螺杆菌粘附素可直接与左旋多巴结合，影响多巴胺正常吸收，导致PD患者症状波动[12-14]，而根治幽门螺杆菌可提高PD患者血浆左旋多巴水平[15]。一项研究幽门螺旋杆菌感染与PD症状及药物改善效果的试验发现，幽门螺旋杆菌感染阳性的PD患者较未感染的对照组患者相比运动障碍更严重，且服用左旋多巴后药物起效时间会推迟，且“开”状态（指运动症状可控制）的时间会明显缩短。更有趣的是感染阳性的PD患者行正规抗幽门螺旋杆菌治疗后，运动波动症状较治疗前明显改善[16]。幽门螺旋杆菌可引起慢性胃炎及胃溃疡等消化系统疾病，感染所导致的胃酸分泌异常是否也参与影响多巴胺类药物的药代动力学，其具体机制尚不清楚，仍需进一步研究证实。

2.2 幽门螺旋杆菌与毒素作用

幽门螺旋杆菌可产生多种毒素，目前已发现的有空泡细胞毒素A（VacA）、细胞毒素相关蛋白（CagA）等，相应毒素可导致胃粘膜损伤甚至发生恶性转化。在中枢神经系统中，Weller等人发现帕金森病的预测概率与血清CagA免疫印迹检测阳性有关[17]。此外，Wunder及其团队在脑膜炎患者的脑脊液中检测到一种58 kDa的幽门螺杆菌抗原，提示该抗原可通过血脑屏障(Blood-brain barrier，BBB)[18]。Altschuler曾推测幽门螺旋杆菌可分泌一种化学结构类似四氢吡啶（一种用于诱导PD动物模型的化合物）的毒素，毒素可能引起大脑内多巴胺能神经元的大量丢失导致PD的发病，但目前仍未真正在PD患者脑脊液或肠道组织中提取这一毒素[19]。人体感染幽门螺旋杆菌后，体内胆固醇可发生糖基化改变生成胆固醇葡萄糖苷，从而显示出一种神经毒性作用，其与苏铁属植物种子中的苏铁毒素有相似的化学结构，该物质进一步引起脑内的多巴胺能神经元变性，导致帕金森病的发生[20]。苏铁毒素可通过剂量和时间依赖的方式触发神经元凋亡，通过影响活性氧水平和呼吸损伤线粒体，导致神经元细胞发生病理性改变，常用于实验中诱导PD大鼠模型[6,21,22]。这些胆固醇葡萄糖苷可能会被肠内的胆固醇再摄取受体检测到，它们最终会穿过血脑屏障，对血脑屏障造成直接的神经毒性。在之前的研究中，Bjorkhem I等人已在PD患者的脑脊液中检测到胆固醇葡萄糖苷的存在[23]，因此，胆固醇苷可能直接作为PD的神经毒素。幽门螺旋杆菌虽绝大多数寄生于胃部粘膜，但其可通过释放的毒素以及将胆固醇转化为胆固醇苷引起体内一系列化学反应影响神经系统正常生理机构及功能，应该进一步研究作为PD毒性的潜在因素。

2.3 幽门螺旋杆菌与炎症反应

幽门螺旋杆菌感染可导致胃部慢性炎症状态，局部炎症逐渐发展为全身性炎症，炎症因子如白细胞介素 (interleukin, IL-1）和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-α）等可能穿过血脑屏障，通过体液或迷走神经传入途径介导神经炎症，导致PD症状和病理的进一步恶化[24]。Suwarnalata G等人发现幽门螺杆菌阳性的PD患者自身抗体种类及浓度与未感染者相比有明显差别，多表现为异常自身抗体的出现及原有自身抗体数量的异常[6]；Dobbs SM等人也提出幽门螺旋杆菌相关抗原可以直接进入大脑造成多巴胺能神经元的损伤的观点[25]。两种学说均赞成幽门螺旋杆菌的感染会影响神经系统正常的免疫功能，导致神经元不可逆损伤。James Parkinson通过对比PD患者与健康正常人群的神经影像学研究发现，小胶质细胞活化与促炎介质(细胞因子和趋化因子)为特征的慢性神经炎症与PD病理改变密切相关，其中小胶质细胞活化多数情况先于运动缺陷及多巴胺能神经退行性变出现，与神经元功能障碍和非运动症状的进展密切相关[26,27]。近年研究表明HP可以通过血脑屏障，直接作用于神经细胞，通过线粒体凋亡途径引起细胞凋亡而导致帕金森病的发生[21]。因此，血脑屏障功能受损可能是帕金森病发病的“始动环节”，幽门螺杆菌的感染诱导促炎细胞因子和神经毒性物质大量分泌并穿透血脑屏障进入脑脊液，使得小胶质细胞异常活化，导致多巴胺能神经元发生不可逆改变。另外，HP感染通过影响微生物短链脂肪酸的信号传递、小神经胶质细胞的活化和促进α-synuclein蛋白介导的神经炎症而干扰肠道微生物和宿主之间的动态平衡[22,28]。小肠细菌生长过度对HP产生替代或协同作用，引发肠道神经系统的退行性变[29]。此外，HP感染会引起体液和细胞免疫反应，由于同源性表位的存在，与中枢神经系统组分发生交叉反应，损害神经组织，也导致神经退行性疾病的进展[23]，这也可能是幽门螺旋感染导致帕金森病的机制之一。

2.4 幽门螺旋杆菌的播散

第三种可能是幽门螺杆菌偶尔会“寄生”在人体细胞内，并可能“搭乘”单核细胞或其他类型的细胞穿过血脑屏障进入脑脊液后，直接造成神经元的损伤。但目前为止，并未在人类脑脊液中发现幽门螺旋杆菌的存在[30]。

2.5 幽门螺旋杆菌与肠道菌群关系

正常的肠道菌群结构对维持人体免疫、代谢、内分泌等生理功能十分重要，肠道菌群失调可能会导致糖尿病、肥胖、中枢神经系统退行病等许多疾病的发生[2]。众所周知，肠道菌群会影响血脑屏障的通透性。幽门螺旋杆菌感染可改变肠道菌群的正常结构及功能，主要体现为肠道防御功能下调与小肠渗透性增加，从而影响胃肠道上皮细胞、免疫系统，以及包括神经元和神经胶质细胞在内的肠道神经系统的正常生理功能[25]。异常的肠道菌群可能通过小肠炎症反应、氧化应激反应及细胞毒性反应等途径，诱导α-突触核蛋白异常聚集和错误折叠[2,25]。Scheperjans等对PD患者及健康人群大便样本进行焦磷酸测序，发现PD患者与健康人群存在明显的肠道菌群差异，例如与健康对照组相比PD患者的普雷沃氏菌科丰度水平下降77.6%，同时实验发现以姿势步态障碍为主的PD患者肠杆菌科的细菌数量远多于以震颤为主的PD患者[31]。普雷沃细菌是一类参与肠道黏膜层黏蛋白合成的菌群，具有刺激神经组织的短链脂肪酸纤维发酵的独特功能。因此，普雷沃菌科细菌的减少可能引起黏液合成减少和肠道通透性增加，导致胃肠道与细菌抗原和毒素接触增加，从而诱导α-突触核蛋白过表达甚至错误折叠[32]。肠道菌群移植试验更直观地体现了肠道菌群对神经系统功能的影响，接受PD病人肠道菌群移植的小鼠模型运动障碍较抑制前明显加重，而接受健康人群肠道菌群移植的小鼠则无明显运动功能变化[6]。目前为止，因为受许多变量，如饮食、吸烟、种族、性别和年龄影响等因素，PD患者肠道菌群特征尚未达成共识，但不可否认的肠道菌群的改变与PD的发生发展有着密不可分的联系。

3 结论

综上所述，目前已有大量研究显示幽门螺杆菌感染与PD的发生、发展及转归有着密切的联系，推测幽门螺旋杆菌可能通过多种机制启动α-突触核蛋白错误折叠，并借助脑-肠轴逆向传播，最终导致帕金森病的发生，但具体机制目前尚不清楚。除此之外，有待研究的问题还有很多，例如幽门螺旋杆菌对PD的影响是否与不同基因型幽门螺旋杆菌相关，根除幽门螺旋杆菌的药物是否影响帕金森病症状体征以及幽门螺旋杆菌与其他肠道菌群相互影响机制等。因此，将来在帕金森病的临床研究中，以肠道菌群如幽门螺旋杆菌等为靶点，通过调整菌群结构、改善菌群功能等方式，我们也许能够找到更好的改善帕金森病症状的治疗方法。