肠道菌群与针灸对放射性肠炎的防治

牟玲，李淑霞，吴毅，孙鑫

（1.甘肃中医药大学,甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医药大学附属医院,甘肃 兰州 730000）

0 引言

放射性肠炎(radiation enteritis, RE)是盆腹腔及腹膜后恶性肿瘤经放射治疗后引起的肠道炎症反应，是放疗后最严重的并发症，可见于肠道任何部位，伴见胃肠道反应[1-3]，甚至出现感染性休克致患者死亡[4]。现有文献分析表明，RE已引起临床重视，治疗上以止痛、抗感染、促进辐射保护与肠道黏膜修复等对症支持为主，但效果欠佳。因此，寻求更加有效的治疗措施显得尤为迫切，同时提出预防RE的发生是改善盆腹腔、腹膜后恶性肿瘤放疗后临床症状的重中之重[5-9]。近年来随着微生态学的深入研究，证实了肠道微生态失衡在肠道疾病、免疫调节、物质代谢、内分泌调控等多种生理、病理过程中的重要作用，故现代研究多集中以相关肠道菌群为靶点进行疾病的干预治疗, 包括口服益生菌、粪菌移植（facal microbiota transplantation, FMT）等方式。针灸作为中医传统治疗方式，已被证实具有调节人体机能的作用和不良反应少的优势[10]，且针对针灸治疗RE也开展了诸多研究，效果肯定。本文旨通过肠道微生态与RE的关系及针灸对肠道菌群的调节作用，探讨针灸治疗RE的可行性及平衡肠道微生态防治RE的意义，以及目前还存在的问题，为临床针灸治疗RE提供新方向。

1 RE的发病机制及临床表现

随着恶性肿瘤发病率的持续上升，接受放疗的患者基数增加，致使RE的发病率逐渐升高[11-12]，伴随肠道损伤典型症状，包括腹泻、腹痛、腹胀、大便失禁、肠道出血等。临床上根据病程长短与发病时间将RE分为急性与慢性。“急性”症状通常在放射治疗开始后三个月内出现，且在三个月内消失；“慢性”症状一般在首次放疗后6个月至3年出现，但潜伏期可长达20年。慢性症状除上述常见胃肠道反应外还包括肠腔狭窄、肠梗阻、穿孔、瘘管、脓肿形成和吸收不良等[4,13]。目前RE的相关发病机制仍未明确，既往研究认为RE组织损伤的程度与放射剂量的强度、剂量的调整、放射的传递方式和放射场中肠道的容积有关[14-16]；同时急性与慢性又存在病理机制差异，但大多认为可能由上皮细胞损伤和肠免疫、神经和血管系统改变相互作用引起[17]。辐射线造成的血管内皮损伤是不可忽视的，经辐射照射后血管内皮细胞缺氧，激活缺氧反应元件，促进血栓形成，加速炎症反应，最终血管内皮细胞损伤、脱落。RE的发病机制除了上述外，还包含体质、遗传、微生态等易感因素。耿翠翠[18]等分析RE患者临床表现，总结众医家诊疗RE临床思路，发现RE的发生与体质相关，认为可发挥“未病先防”的理念来降低RE的发病率。随着基因组技术的提高，放射基因组学领域不断发展，对遗传因素影响放射敏感性更加深入了解，为RE患者提供新的防治方向[19]。黄海燕[20]通过既往文献分析得出失调的肠道菌群通过释放多种细菌毒素或者造成免疫损伤直接或间接的引起RE的发生。

RE作为现代医学产物，根据其症状、体征，后世医家常将它归于“腹痛”“泄泻”“痢疾”“肠澼”“暴痢”等范畴，并于2017年正式命名“肠澼”[21]。根据中医比象取类法认为电离辐射属“火热毒邪”范畴。众多医家认为，肿瘤属邪实积聚，日久正气耗伤致脏腑虚弱，又外感火热毒邪侵袭肠腑，损及阴阳、气血、津液，故RE病机为本虚标实，病位属肠腑，涉及脾、胃、肝、肾。谷云飞[22]认为“邪之所凑，其气必虚”，治以扶正祛邪为大法，并注重中西医结合治疗提高临床疗效。陈玉超[23]注重急、慢性，标本缓急的不同，实行分期论治，有效的缓解了患者症状，提高了患者的生存率。史恒军教授[24]认为RE病机多以寒、热、虚、实、痰、瘀夹杂，病位属下焦，治疗应辨证论治，治以补泄兼施、寒温并用。牛兴东[25]善从脾胃论治，认为原发癌肿致正气虚弱，又继发于他邪所侵，病程长，多有脾胃虚弱，后又脾虚及肾，故病机属本虚标实，虚实夹杂。总之，中医治疗RE根据病位、虚实、寒热，给予清热解毒、健脾护胃、调补肝肾、化湿止泻等治法，同时遵循急则治标，缓则治本的法则。

2 RE与肠道菌群的关系

肠道微生态是微生态系统中的最重要部分，其由最复杂的肠道菌群与肠道环境构成。肠道菌群总重1～2kg，数量约占正常成人体菌群的78%，其中又有90%以上为专性厌氧菌（人体主要菌群），剩余为兼性厌氧菌和需氧菌等（次要菌群）[26]。肠道菌群受生活环境、年龄、心理等各种因素的变化，菌群种类、结构、数量总是保持着动态平衡，维持着人体健康，一旦菌群失调，必将引起人体生理病理的改变。

2.1 肠道菌群对RE的影响

既往文献报道，肠道菌群并不是直接作用于宿主，而是通过其代谢产物 (如短链脂肪酸、分泌的抗菌物质及免疫调质等) 间接地影响宿主各项生理、病理过程，如肠动力[27]、肠黏膜通透性[28]、肠道炎症和肠道肿瘤[29]。目前临床主要通过益生菌和FMT来靶向调整肠道菌群防治RE。动物实验表明，益生菌能减少黏附于肠壁的致病菌，降低放射对肠黏膜的损害，减轻或延缓RE的发生[30-33]。Chitapanarux[34]等给予晚期宫颈癌放疗患者乳酸杆菌和双歧杆菌观察粪便稠度以及粪便中的白细胞和红细胞计数，得出益生菌可降低放射性腹泻的发生率。这与Giralt[35]之前得出结论相似，益生菌可有效预防放射性腹泻的发生。另外，肠道菌群还可通过Toll样受体通路(Toll-like receptors,TLR)减少放射性损伤，对肠道起保护作用，其中包括鞭毛蛋白或CBLB502-TLR5途径[36]，CpG-TLR9途径[37]，脂多糖-TLR4途径[38]和乳酸杆菌-TLR2途径[39]。

肠道菌群不仅可以减轻和（或）延缓RE的发生，也可加重其的形成过程。失调的肠道菌群会引起肠道的炎症、细菌毒素反应，造成肠道黏膜破坏，促进RE的发生，其中肠道炎症与失调菌群又可相互影响，形成恶性循环。有实验研究证明，微生物群可诱导IL-1β分泌促进炎症反应[40]。

2.2 放疗对肠道菌群影响

众多研究表明，辐射会造成肠道菌群的丰度和多样性减少，增加有害细菌，减少有益菌。Wang[41]等研究发现，肿瘤患者在辐照后的微生物多样性和组成方面发生了显著改变，其中有相对丰度的粪球菌属的患者更有可能发展为RE。Mitra[42]等发现肠道微生物多样性在辐射期间持续下降，且第5周下降幅度最大。王中秋[43]等对10例接受盆腔外照射的宫颈癌患者进行粪便细菌双末端测序，结果显示RE组的普氏菌属-9、沙雷氏菌属、罗氏菌属、普氏菌属-2、韦荣球菌属均显著增加，拟杆菌属和副拟杆菌属明显减少；α-多样性更低，β-多样性更显著；RE的生物标记物肠杆菌目丰度明显升高。

3 针灸调节肠道菌群对RE的影响

《灵枢·根结》曰：“用针之要，在于知调阴与阳”。针灸通过刺激经络腧穴，沟通脏腑内外，行气和血，调和阴阳，使人体达到阴平阳秘状态，这与微生态中“稳”本质相同。目前有学者[44]把针灸作为一种特殊调节肠道菌群的微生物调节剂直接作用于肠道菌群，也可通过调控炎症因子、脑肠肽，来影响肠道菌群的种类、数量与结构，增强机体的免疫功能，从而达到恢复肠道微生态平衡、改善人体状态的目的。

近年来[45-48]，针灸调节肠道菌群治疗消化、神经、内分泌、免疫等系统性疾病的报道层出不穷，拓宽了针灸的应用范围，但其机制仍需进一步研究。而且天枢、足三里、上巨虚、内关等穴已证实可改善肠道菌群的丰度与结构[49-50]。钟蕊[51]等分析针灸干预天枢(双侧)穴、气海穴对克罗恩病(Crohn′s Disease，CD)大鼠肠道菌群物种的影响，隔药饼灸和电针对大多数微生物相对丰度均有不同程度改善，对肠道菌群的Chao1、Observed species、Shannon、Simpson等alpha多样性指数均显著升高。另有临床研究证实针灸对RE有明显的防治作用。罗廷威[52]等观察在双侧足三里、大肠俞、脾俞等穴位埋线治疗RE的疗效发现，30例埋线组在大便次数、出现大便的例数及大便常规均优于西药组。张江梅等[53]研究在天枢、足三里、下巨虚三穴行穴位埋针至放疗结束，结果发现放疗早期予预防性穴位埋针比中期效果更加明显。季瑞[54]等观察西药灌肠后予天枢、足三里、脾俞、胃俞等穴针刺疗效发现，针刺能有效缩短病程，且有效率高。陈晓璐[55]等治疗1例RE患者时给予针刺结合神阙穴隔盐灸治疗，1疗程后患者大便成形，无便血，腹痛减轻，便次减少，2疗程后患者症状达临床治愈，且3月后未见复发。但是针灸治疗RE的相关作用机制及针灸刺激不同穴位对不同肠道菌群的调节仍需深入探讨。

4 总结与展望

放疗在四分之一的癌症治疗中发挥着决定性作用，超过一半的癌症患者在患病期间接受放疗，然而放疗对正常组织毒副作用仍是辐射剂量限制因素和癌症治疗的障碍，因此保护正常组织免受放射伤害是一个未满足的需求，迫切寻找安全、无毒、不具有肿瘤保护作用的治疗手段。

近年来，针灸对各系统疾病的探讨日益增多，针灸作用于肠道菌群、炎症反应、脑肠肽的调控日益明显。既往研究发现肠道菌群与各种疾病相互影响，密不可分；同时发现对肠道菌群的研究主要以菌群的丰度、代谢物与多样性相关，缺乏不同菌种细化研究和菌种与疾病转归之间的相关性探讨。另外，针对针灸调节肠道菌群治疗RE的报道少，仍需进一步的实验性研究明确机制作用。今后可通过靶向菌种对RE的影响，进行针对性研究，使针刺预防与治疗效果达最佳理想状态；另外针灸穴位，刺激强度、刺激时间等对肠道菌群的影响亦是今后需深入研究的内容。