晚期非小细胞肺癌免疫治疗疗效研究进展

王肖，刘瑞娟

（1.山东第一医科大学，山东 济南 250000；2.济宁市第一人民医院呼吸与危重症科，山东 济宁 272000）

0 引言

肺癌作为全球范围内的恶性肿瘤，其发病率、死亡率不断攀升，尤其在发展中国家更为严重。肺癌是一种死亡率高、生存期短的恶性疾病，在我国肺癌患者5年生存率仅为16.1%。在肺癌的病理分型中，晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是其中最常见的一部分，其比例可占据总数的85%左右，在NSCLC中，半数以上的患者在明确诊断时已处于疾病晚期，失去了手术机会。晚期NSCLC的治疗多为药物治疗。20世纪90年代以来，肺癌的治疗一度以放化疗占据主要地位，然而随着放化疗的应用时间延长，其耐药性、各类不良反应及其发展技术逐渐到达平台期，故以放化疗为单一治疗方法的治疗手段逐渐被替代。靶向治疗、抗血管生成药物治疗、免疫治疗等新型治疗方式进化发展，肺癌的治疗走上了精准化、个体化的新道路。其中免疫治疗因其独具针对性的作用机制，被认为是一种可以治愈肺癌的治疗方式。目前尚未有研究证实免疫治疗的治愈结果，但其疗效和安全性正在一步步被证实。

1 免疫治疗药物的作用机制

免疫检查点是T细胞和其他免疫细胞上的表面蛋白质，是各种抗原（包括肿瘤抗原）免疫激活的负调节因子。免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor,ICI）是一类免疫治疗剂，通过“解除”抗原呈递细胞（Antigen presenting cell,APC）激活T细胞的制动器，利用针对肿瘤抗原的固有免疫应答。免疫检查点途径众多，程序性死亡受体1（Programmed death receptor 1,PD-1）与程序性死亡配体L1（Programmed death ligand 1,PD-L1）组成的受体配体结合程序性死亡途径目前研究最多，其次是细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4）途径的相关研究，其他途径的研究虽较少但也在不断探究开展中[1]。

1.1 PD-1/PD-L1抑制剂

在50%左右的NSCLC中，肿瘤细胞表面出现PD-L1表达，PD-L1作为配体可特异性结合T细胞表面受体PD-1，当两者结合后T细胞开始出现程序性死亡，失去肿瘤杀伤作用，出现了免疫逃逸现象。随着肿瘤细胞增生繁殖发展，肿瘤抗原增加，配体受体结合也随之增多，越来越多的T细胞程序性死亡，直至最后出现免疫耗竭。免疫检查点抑制剂可阻碍PD-1与PD-L1结合，从而阻断了T细胞程序性死亡进程，因此解除肿瘤细胞的免疫逃避，使机体恢复肿瘤杀伤能力[2]。因此，PD-1/PD-L1作为恶性肿瘤的治疗靶点脱颖而出。

1.2 CTLA-4抑制剂

在T细胞表面CTLA-4蛋白表达，并以抑制方式与Th细胞表面共刺激因子CD28竞争配体B7，从而抑制T细胞抗原受体（TCR）信号，因此作为T细胞活化的抑制剂。CD28/B7T细胞的活化进程可被CTLA-4抗体有效阻断，从而延长抗肿瘤活性。

1.3 其他

虽然关于PD-1/PD-L1通路的免疫治疗研究逐渐成熟，相关免疫抑制剂的疗效和安全性也得到了肯定，但PD-1/PD-L1抑制剂受益群体范围仍较窄，仍有80%的NSCLC患者无法从免疫治疗中看到希望。这促使研究者继续探索肿瘤的发生发展及T细胞活化增殖中的发挥作用的其他分子，从中找到抑制肿瘤生长或增强肿瘤杀伤作用的机会[3]。

2 免疫治疗疗效

目前，在我国乃至全球范围内应用最为广泛的是PD-1/PD-L1免疫疗法，下面以该类药物为代表综述一下免疫治疗给患者带来的疗效。

2.1 O药

Opdivo（纳武利尤单抗）2014年12月，纳武利尤单抗 首次获批。2015 年，在CheckMate057研究中，纳武利尤单抗免疫治疗组相较传统化疗方式，总生存期（OS）延长2.8个月（12.2个月vs9.4个月），不良反应发生率较低（10% vs 54%）；同样，在CheckMate017研究中，纳武利尤单抗免疫治疗组相较传统化疗，平均生存期（mOS）延长3.2个月（9.2个月vs6.0个月），不良反应发生较低（7%vs55%）。基于此，FDA 批准 纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC，在中国临床肿瘤协会（CSCO）和美国国会综合癌症网络（NCCN）指南中均推荐纳武利尤单抗二线治疗晚期非鳞状NSCLC且作为ⅠA类证据。2018年，在吴一龙教授带领下开展CheckMate 078[4]研究，该研究是首个以中国人群为主的ICI二线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床研究，纳武利尤单抗免疫治疗组与多西紫杉醇化疗组相比，中位OS延长2.4个月（12.0个月vs9.6个月），基于该研究结果，2018年，国家药品监督管理局(NMPA)批准纳武利尤单抗在我国获批上市，是我国首批上市的PD-1抑制剂。目前，纳武利尤单抗 单药可二线治疗晚期NSCLC，一线治疗尚无明确研究证据。

2.2 K药

Keytruda(帕博丽珠单抗)2014年9月，帕博丽珠单抗首次获批。2015年，关于Pembrolizumab治疗肺癌的研究首次发表，KEYNOTE-001[5]研究显示，无进展生存期（Progression free survival,PFS）为3.7个月，中位总生存期（Median overall survival，mOS）为12个月，在PD-L1高表达水平组，有效率为45.2%；帕博丽珠单抗明显提高患者总生存期（overall survival，OS），给NSCLC患者带来希望。2016 年，在 KEYNOTE-024[6]研究中，纳入患者为无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变，PD-L1 高表达患者，免疫治疗比传统化疗PFS延长4.3个月（10.3个月vs6.0个月）；在同样将帕博丽珠单抗作为一线用药的KEYNOTE-042[7]研究中，该研究设计与KEYNOTE-024相似，在纳入人群中扩大了PD-L1表达水平范围，研究表明，对于PD-L1表达阳性的人群，无论表达水平高低，一线应用帕博丽珠单抗免疫治疗均较传统化疗OS改善；基于上述研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准帕博丽珠单抗 单药一线治疗PD-L1高表达（肿瘤细胞阳性比例分数TPS≥50%）的晚期NSCLC；2017年，在KEYNOTE-189[8]研究中，对比了帕博丽珠单抗联合化疗与单纯化疗治疗非鳞NSCLC患者疗效，结果数据表明，联合用药获益高，且PD-L1表达水平与获益程度呈正向相关[9]；2018年，在KEYNOTE-407[10]研究中，研究人群为肺鳞癌患者，结果显示，无论PD-L1是否表达，PFS和OS均延长；基于上述两项研究结果，FDA批准帕博丽珠单抗二线治疗晚期 NSCLC，同年7月25日，帕博丽珠单抗在我国获批上市；2019年，Garon[11]等人报告分析了KEYNOTE-001最新研究进展，研究结果显示，初治患者5年OS为29.6%，既往有治疗史患者为25%，显然，帕博丽珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者获益更高；2019年9月中国国家药物监督管理局（NMPA）官网显示默沙东公司的帕博丽珠单抗 单药用于PD-L1表达≥1%的局部晚期或转移性 NSCLC一线治疗的上市申请完成审批进入制证阶段。后陆续多项研究表明帕博丽珠单抗联合化疗相较单纯化疗明显改善了患者生存质量[12]；2021年，KEYNOTE-021队列G研究数据表明，免疫联合治疗组PFS明显延长（24.5个月vs9.9个月）[13]；到目前为止，帕博丽珠单抗是目前唯一获批一线作为晚期NSCLC治疗的ICI。

2.3 T药

Tecentriq（阿替利珠单抗）2016年10月，阿替利珠单抗首次获批。同年，在Ⅱ期POPLAR[14]研究中，阿替利珠单抗免疫治疗较紫杉醇化疗OS延长2.9个月（12.6个月vs 9.7个月）；在Ⅲ期OAK[15]研究中，阿替利珠单抗免疫治疗与多西紫杉醇化疗相比，免疫治疗OS延长4.2个月（13.8个月vs 9.6个月）；基于此，阿替利珠单抗 被 FDA 批准用于二线治疗晚期 NSCLC。2018 年，IMpower131[16]研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗与单纯化疗比较，无论PD-L1是否表达，联合治疗方案均可延长患者 PFS。2019年，在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上公布的IMpower110[17]研究中，比较不同PD-L1表达水平分组下，分别应用阿替利珠单抗免疫治疗和化疗，结果显示免疫治疗组患者中位 OS 和中位 PFS 均获益，PD-L1高表达的晚期 NSCLC患者获益最高。2020年，在IMpower132[18]研究中，免疫联合化疗相较化疗组PFS延长2.4个月（7.6个月 vs 5.2个月）。同样的，在Impower131研究中，PFS获得延长（5.6个月vs 6.3个月）。[16]目前，阿替利珠单抗是首个被 FDA 批准二线用于晚期NSCLC的PD-L1检查点抑制剂。

2.4 I药

Imfinzi(度伐利尤单抗)2017年5月，度伐利尤单抗首次获批。同年，在PACIFIC[19]研究中，在局部晚期、不可切除的NSCLC患者中，应用度伐利尤单抗与安慰剂对比研究，中位无进展生存期（mPFS）延长了11.2个月，基于此，2018年，度伐利尤单抗 被 FDA 批准用于治疗局部不可切除的Ⅲ期 NSCLC。在2020年关于PACIFIC研究结果再次获得更新，放化疗后度伐利尤单抗联对比安慰剂4年PFS发生率提高15.8%（35.3%vs 19.5%），OS发生率提高13.3%（49.6%vs 36.3%）[20]。

2.5 B药

（阿维鲁单抗）2017年3月，阿维鲁单抗 首次获批。2018年，在JAVELIN Lung 200[21]研究中，阿维鲁单抗免疫治疗与是多西紫杉醇化疗治疗晚期NSCLC的疗效比较，mOS差异无统计学意义（11.4个月vs 10.3个月）。至今未见其他阿维鲁单抗治疗晚期NSCLC相关研究。

2.6 其他

随着医药行业的迅猛发展，不断有新型免疫抑制剂出现，在过去的2021年，晚期肺癌免疫治疗百花齐放，多项研究不断印证着免疫治疗的优良疗效。卡瑞丽珠单抗的相关研究Camel-sq在ELCC大会上首次报道，Camel-sq是在我国开展的一项Ⅲ期临床研究，卡瑞丽珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，PFS延长了3.6个月（8.5个月vs 4.9个月），OS延长了11.9个月（27.4个月vs15.5个月）；同年12月在我国正式获批一线治疗NSCLC[22]。另一种PD-1单抗--信迪利单抗也得到了理想的生存获益数据，在欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中公布了ORIENT-31研究结果：免疫联合治疗PFS延长了2.6个月（6.9个月vs4.3个月），且未出现新的非预期不良反应。在Empower研究数据显示西米普利单抗联合化疗对比单纯化疗，OS为21.9个月vs13.0个月，mPFS为8.2个月vs5.0个月；CHOICE-01研究中特瑞普利单抗PFS延长了2.7个月（8.3个月vs5.6个月）；在GEMSTONE-302研究中舒格利单抗联合化疗组OS延长了5.1个月（22.8个月vs17.7个月）；在Ⅲ期临床研究National-307中，替雷利珠单抗联合化疗组的患者生存期也获得了肯定疗效。

3 不良反应

3.1 定义

免疫治疗增强T细胞的肿瘤杀伤能力的同时也有误杀周围的健康细胞的情况，这种在应用免疫治疗后，T细胞攻击自身细胞的反应从而产生炎性反应的情况被称为免疫相关不良反应（immune-related adverse events,irAEs），它与自身免疫性疾病极其相似。在2020年Camel研究数据中显示，在中性粒细胞计数下降、白细胞计数下降、贫血、血小板减少等常见irAEs中，免疫联合化疗组不良反应发生率为36%，此类irAEs多为3级以下不良反应，对症治疗后可缓解。虽然不良反应可控，但仍不可大意。在关注免疫治疗疗效的同时更要关注不良反应的发生。当不良反应发生在肺、心脏等重要脏器时后果严重。

3.2 常见不良反应

免疫治疗常见不良反应属于全身性反应，在人体各个器官、系统均可发生，部分不良反应发生隐匿，难以识别，被原发病掩盖其症状。在免疫相关不良反应中内分泌和皮肤相关毒性占比较高，可达半数以上，3-5级不良反应在总不良事件中占40%左右。帕博丽珠单抗相关研究Camel-sq数据表明免疫治疗过程总发生3级不良事件比例为15.85%，未出现与治疗相关死亡事件。2020年，KEYNOTE-189研究的最新更新结果显示免疫联合化疗与单纯化疗不良反应发生率无明显变化（71.9%vs66.8%）[23]；同样的，在2021年KEYNOTE-021研究结果显示，联合治疗组3-5级不良反应发生率无明显增加（39%vs31%）[13]，在后续多项研究均可观测到免疫治疗良好的安全性[24]。免疫治疗过程中出现致死性不良反应发生率达5%左右，早发现早治疗是减少不良反应，提高患者生存质量的关键。

3.3 重要脏器不良反应

在肺癌的免疫治疗中，免疫相关性肺炎发生率较高，临床上多表现为咳嗽、呼吸困难和喘息等非特异性症状，影像学和病理表现为间质性肺炎，因其临床表现不典型，常延误发现，严重的会危及生命。与之情况相反的心包炎，因其典型表现为心包积液，超声心动图和磁共振成像可以识别符合心室相互依赖性和收缩性渗出生理学的弹跳和呼吸间隔移位，因此可及早发现并处理。

发生在心血管系统中的不良反应虽少见，但致死率极高，其中世界卫生组织（World Health Organization, WHO）数据显示免疫相关性心肌炎死亡率高达36%-67%[25]；2021年在中国临床肿瘤协会（CSCO）指南中对免疫性心肌病的诊断内容进行了更新，对于心脏损伤标志物数值持续升高且高于正常范围的患者，即使未出现任何临床症状，仍需要予以激素治疗，此项修改实现了提高不良反应的及早治疗。

腹部和骨盆最常见的免疫相关不良事件包括结肠炎和肝炎，其中结肠炎和肝炎与所有不良反应中死亡率最高有关。在CT上，免疫相关结肠炎的表现包括节段性或弥漫性肠壁增厚、粘膜下水肿、气液水平、邻近脂肪浸润和腹水。肝炎的表现可在超声和CT上确定，前者表现为门静脉或门静脉高回声，后者表现为门静脉周围水肿和水肿肝实质低衰减。免疫相关胰腺炎的影像学表现与免疫治疗无关的急性胰腺炎相似，如胰腺肿大和水肿，CT上有邻近的脂肪搁浅、水肿和液体，PET/CT上FDG摄取弥漫性增加。

4 小结

近年来，肺癌的治疗逐渐个体化、精准化，免疫检查点抑制剂的出现给肺癌的治疗方式带来了巨大的变革，联合治疗逐渐成为发展的主旋律，临床研究已经证实免疫联合化疗治疗肺癌具有更好的临床获益。然而，联合治疗在带来更长生存率和更高生活质量的同时也向我们提出了各种各样肺癌免疫治疗的难题：一方面，患者获益比率低，下一步我们如何筛选免疫治疗收益人群？如何为肺癌患者提供更加个体化、精准化的治疗方案？能否发现并掌握准确的免疫治疗疗效预测因素？另一方面，如何降低免疫治疗不良反应发生率，让免疫治疗在保证其近、远期治疗效果的同时又能尽量少的让病患免受不良反应的困扰。免疫治疗现况向我们提出的这些问题需要我们进行更多的相关临床研究来回答，在免疫治疗这条崭新的道路上还有重重迷雾需要我们科研人员去层层拨开。本文针对免疫治疗的疗效及不良反应进行综述，旨在为患者的生存、预后提供理论依据，相信在所有人员的共同努力与探索下免疫治疗的未来拥有更加广阔的明天，对患者的治疗肯定会登上一个更高的台阶。