肌腱粘连的机制及干预研究进展

沙 攀，赵雪雯，朱浩天，高崇洲，刘 珅

上海交通大学医学院附属第六人民医院骨科，上海 200233

肌腱损伤及劳损后常出现粘连，不仅会严重影响肢体的运动功能，还会导致个人及社会的经济负担增加［1］。据报道，超过30%的肌腱损伤患者会产生粘连等并发症，从而导致严重的残疾［2］。肌腱粘连的治疗棘手，没有特异性药物，使得粘连防治始终是手外科领域亟待攻克的难题之一。本文就近年来肌腱粘连的机制、防治肌腱粘连的材料和药物等研究进展作一综述，以期对今后临床转化研究与诊治提供参考。

1 肌腱粘连机制

1.1 肌腱愈合的病理过程

肌腱自然修复过程包括内源性愈合和外源性愈合2 种方式。外源性愈合主要由肌腱外部的循环细胞或来自腱旁肌和腱外膜等邻近组织的细胞参与，胶原基质沉积过多是肌腱与周围组织粘连的主要原因［3］；而内源性愈合则由来自肌腱实质、表膜或腱内膜的成纤维细胞完成［4］。因此，促进内源性愈合、抑制外源性愈合是减少肌腱粘连的重要途径。肌腱愈合过程通常可分为炎症期、增殖期和重塑期3 个阶段。在炎症期，异常的巨噬细胞活性是多种组织纤维化的主要驱动因素。Ⅰ型巨噬细胞（type-1 macrophage，M1）分泌多种炎症细胞因子，增加炎症反应；Ⅱ型巨噬细胞（type-2 macrophage，M2）则抑制炎症，促进组织修复［5］；因此调节巨噬细胞从M1 到M2 的极化可改善肌腱愈合。在增殖期，持续的肌成纤维细胞活化会导致破坏性纤维化，Ⅲ型胶原蛋白大量合成［6］。重塑期包含固结阶段和成熟阶段2 个亚阶段。在固结阶段，肌成纤维细胞开始合成和收缩基质，形成纤维瘢痕，最终取代肉芽组织，其中Ⅰ型胶原蛋白开始替代Ⅲ型胶原蛋白，胶原纤维顺着应力的方向成线性排列；在成熟阶段，随着胶原蛋白酶的作用增强，Ⅲ型胶原蛋白的再吸收增加，并被交联和抗拉强度更好的Ⅰ型胶原蛋白替代，使得细胞密度和整体合成活性降低［7］。

1.2 细胞因子及相关通路

在肌腱粘连过程中较为重要的细胞因子有转化生长因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）、 血 管 内 皮 生 长 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等。TGF-β 有3 种亚型，其中TGF-β1 与肌腱粘连的形成有关。TGF-β/Smad 信号转导通路研究较成熟。TGF-β 与成纤维细胞表面的受体结合后会使细胞质内的Smad3蛋白磷酸化；活化的Smad3 蛋白进入细胞核调控靶基因表达，促进成纤维细胞增殖并向肌成纤维细胞分化，从而分泌更多胶原蛋白，使粘连加重。同时，TGF-β与受体结合后，也会使Smad2 蛋白磷酸化，活化的Smad2、Smad3蛋白与Smad4蛋白结合形成转录复合物，调控相应基因表达。Smad7作为抑制蛋白，可以通过竞争受体干扰Smad2、Smad3 与受体的相互作用，从而抑制成纤维细胞增殖的信号转导。此外，Smad7还可募集Smad 泛素化调节因子，降解TGF-β 受体，发挥负调控作用，进而抑制粘连［8］。外源性和内源性的bFGF 对肌腱粘连的影响具有显著差别。研究表明，外源性bFGF 能够加速腱细胞增殖，但同时会加重肌腱粘连［9］；内源性bFGF 可以促进鞘内肌腱愈合，同时 减 少 粘 连。 SANG 等［10］通 过 脱 细 胞 羊 膜（amniotic membrane，AM）释放TGF-β1、bFGF等生长因子，促进内源性愈合和屏障外源性愈合，为肌腱粘连的防治提供了新思路。MAO 等［11］在鸡屈肌腱模型中证明，用腺相关病毒载体传递VEGF显著提高了肌腱的极限强度，且不会加重粘连。

1.3 力学载荷影响

肌腱由平行排列的致密胶原蛋白纤维束构成，层次结构复杂，能够储存运动所需的能量。损伤后，肌腱表现出瘢痕介导的修复反应，而非再生愈合表型，腱鞘周围常形成瘢痕组织，因此极易发生粘连且力学属性较差。研究表明，适度的应力负荷可促进肌腱干细胞增殖和同化作用，有利于肌腱愈合［12］，而超负荷或零负荷则大多有害。过度的应力负荷会使损伤部位的炎症介质和细胞外基质的产生增加，从而加重粘连；失用或固定肌腱会导致细胞的形态和数量、胶原纤维排列发生显著改变， 引起肌腱降解。HAMMERMAN 等［13］研究表明，轻度负荷已足以改善粘连，但是强负荷情况下的愈合显著增加了间隙距离，并通过影响肌腱细胞的敏感性调节组织的重组与排列；而且强负荷具有即时的促炎基因反应并使M1/M2 巨噬细胞比例长期增加，从而通过改变炎症反应增加了肌腱强度。如何在最佳时间对肌腱施加最佳应力负荷是减少粘连的难题，还有待进一步研究。

2 药物防治

2.1 抗炎药物

过度的炎症反应是导致肌腱粘连的重要原因，故抗炎药物可以减轻肌腱粘连。ZHANG 等［14］研究发现电纺聚酯膜负载塞来昔布可以通过抑制炎症来防治肌腱粘连，并且同时使用姜黄素和塞来昔布的防粘连效果更好。CHEN 等［15］使用负载布洛芬的透明质酸（hyaluronic acid， HA）纳米纤维膜发现，含30%布洛芬的纳米纤维膜有良好的抗炎和抗兔屈肌腱粘连的作用，但含40%布洛芬的纳米纤维膜有细胞毒性。布洛芬与Seprafilm、SurgiWrap 等抗粘连材料联合应用后防粘连效果更好，其细胞毒性可通过控制药物载量浓度而减弱，有较好的临床转化前景［16］。

2.2 抗氧化应激药物

在肌腱损伤修复过程中，适当的抗氧化可以抑制外源性愈合，促进内源性愈合，故抗氧化治疗可作为药物治疗的一个思路。MENG 等［17］通过对大鼠的肌腱修复研究发现，富氢水可提高血清中超氧化物歧化酶活性和谷胱甘肽含量，可能通过激活核因子E2 相关 因 子2 （nuclear factor erythroid2-related factor 2，Nrf2）通路减少肌腱修复后的粘连。水溶性的维生素E 类似物Trolox 是一种抗氧化应激物质。LEE 等［18］通过对鸡模型的研究发现，局部应用Trolox可减轻肌腱粘连，可能通过抑制与氧化应激相关的纤维生成并降低炎症因子的表达，从而减轻肌腱粘连。LIANG等［19］对大鼠的实验研究发现高剂量的槲皮苷使超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶水平升高从而减少活性氧并抑制肌腱粘连。抗氧化应激药物的相关研究目前大多处于临床前阶段，尚未进行临床试验。

2.3 TGF-β抑制剂

TGF-β可增强成纤维细胞的分泌，从而促进肌腱粘连的形成［20］。ZHOU等［21］用生物可降解聚乳酸乙醇酸纳米颗粒与微小RNA（micro RNA，miRNA）表达载体复合物转染鸡的腱细胞，发现聚乳酸乙醇酸纳米粒介导的TGF-β1miRNA 质粒递送可以在转录和蛋白质水平抑制TGF-β1的表达。CHANG等［22］发现TGF-β1 中和抗体可以改善兔屈肌腱的运动功能，抑制屈肌腱粘连的形成。甘露糖-6-磷酸可以降低TGFβ1 的表达，从而防治肌腱粘连。LEES 等［23］的多中心、随机、双盲试验已证实甘露糖-6-磷酸对于患者的安全性和可耐受性。

2.4 抗代谢药物

目前抗代谢药物有血管紧张素转换酶抑制剂、雷帕霉素、5-氟尿嘧啶等。YASAK等［24］发现，在肌腱愈合过程中，血管紧张素转换酶抑制剂可以通过抑制血管紧张素-Ⅱ的产生，引起抗纤维化效应，从而减少大鼠跟腱粘连。雷帕霉素可通过抑制成纤维细胞增殖和诱导成纤维细胞凋亡来防治术后粘连。ZHENG等［25］对大鼠肌腱损伤模型体外研究发现，雷帕霉素可以通过降低周期蛋白D1 的表达水平、减少胶原合成、抑制成纤维细胞和腱细胞增殖、诱导G0/G1期阻滞等作用激活自噬并减轻腱周纤维化，从而减少粘连。周智等［26］对屈指肌腱损伤患者进行随机对照试验，发现肌腱吻合术后局部应用5-氟尿嘧啶不仅提高了肌腱总活动度，而且使TGF-β1 的表达明显下降，有效预防了粘连，值得在临床中推广。

2.5 中医药

在中医药领域，罗俊毅等［27］通过中药熏洗联合中医推拿手法治疗发现，手部屈肌腱修复术后粘连患者的手指总主动活动度以及患指功能相比于温水熏洗的对照组均显著改善。王振堂等［28］发现复方当归注射液能够降低人成纤维细胞TGF-β1 的表达水平，从而可能抑制肌腱粘连的发生。曾林如等［29］体外研究发现，天然水蛭素可以通过降低兔肌腱成纤维细胞TGF-β1的表达并提高bFGF和基质金属蛋白酶-2的水平，抑制成纤维细胞增殖进而减少粘连。多种中医疗法均被发现对肌腱粘连有缓解作用。中医药的安全性与具体机制还有待进一步探究，因此临床应用受限。

3 材料屏障

3.1 不可吸收材料

硅胶膜由硅胶组成，无毒，具有生理惰性。硅胶膜被用于外伤性骨关节损伤和肌腱损伤术中，患者术后恢复优良率达到88.5%。但是由于硅胶膜不能在体内降解，需要二次手术取出，部分患者的恢复会受到影响。而且硅胶膜吸附性差，若包绕肌腱不固定很可能从肌间隙滑脱，从而影响其对肌腱粘连防治的效果。因此，该类材料应用逐渐减少。

3.2 可吸收天然材料

3.2.1 HA HA 在人体内广泛分布，起润滑和滋养作用。在手术中使用透明质酸钠凝胶辅助治疗，能有效预防肌腱粘连，利于手功能恢复。YURDAKUL等［30］使用Seprafilm（由HA 和羟甲基纤维素合成的可吸收生物膜）进行大鼠体内实验，实验结果显示Seprafilm 可有效预防挤压型损伤后的肌腱粘连。该结果在左强等［31］的实验中得到证实，Seprafilm 疗效优于HA 凝胶。目前，Seprafilm 已广泛用于临床肌腱修复术后的防粘连治疗［32］。同时，在透明质酸钠膜上负载其他药物，如5-氟尿嘧啶、布洛芬［17］等，可减少局部炎症产生，促进肌腱愈合。其缺点为膜在体内留存时间短，易降解，需要反复多次给药。

3.2.2 AM AM 是一种天然高分子半透膜，含有多种细胞因子和酶类，具有良好的组织相容性。ZUKAWA 等［33］开发了一种超干羊膜，应用于兔屈指肌腱模型中，有效地减少了肌腱粘连和异物反应，修复后的肌腱运动范围明显优于仅使用石膏固定的对照组。MANTI 等［34］实验显示，在肌腱愈合过程中使用AM 可减少粘连的形成，同时使胶原纤维的排列更加规则，并具有一定的抗炎作用，还会诱导表面依赖性的血管生成。

3.2.3 壳聚糖 壳聚糖（chitosan，CS）为天然多糖甲壳素脱去N-氨基的产物，有良好的抗菌性和生物相容性。不同浓度CS 共混溶液对成纤维细胞的生长具有抑制作用。CHEN 等［35］通过兔屈指肌腱修复术研究发现CS 可能通过sirtuin1 信号通路防治肌腱粘连。CS 还是良好的载体材料，可以负载转化生长因子TGF-β3 辅助治疗，在减少肌腱粘连和瘢痕形成方面起到了一定的作用。但是这种材料与机体黏附性较差，在植入初期可能会出现炎症反应或异物反应，因此临床应用受限。

3.3 可吸收合成材料

3.3.1 聚乳酸 聚乳酸（polylactic acid，PLA）又称聚丙交酯，具有良好的生物相容性和机械性能。PLA膜可以有效地阻断肌腱的外源性愈合，血液和组织液也可以通过膜与肌腱的间隙为肌腱内源性愈合提供营养。ZOU 等［36］设计的蜂蜡-PLA 膜，在动物实验中展示出优于PLA 膜的抗粘连效果。ZEBIRI 等［37］在PLA 中嵌入聚醚型聚氨酯（polyether urethane，PEU），设计了一种PLA-PEU-PLA三嵌段共聚物，发现其具有有效防止粘连的潜力。PLA 的应用前景广阔，具体设计还有待进一步研究与改进。

3.3.2 聚己内酯 聚己内酯（polycaprolactone，PCL）是一种半结晶聚合物，对机体免疫功能没有明显影响，具有较慢的降解速率。PCL防治肌腱粘连的效果相对较差，因而常常与CS 或HA 同时使用。FAKHRAEI 等［38］将PCL 和CS 融合，制成机械性能良好的抗粘连材料。SHALUMON 等［16］在PCL/PEG外壳中加入纳米银粒子，包裹HA/布洛芬制成新型纳米纤维膜。其中纳米银粒子和布洛芬分别具有抗感染与抗炎作用，HA 在肌腱滑动中发挥润滑作用，从而减少了纤维母细胞的附着，改进了PCL 的抗粘连性能。

3.4 其他材料

CHEN 等［39］使用水性聚氨酯膜作为屏障，能够抑制成纤维细胞的附着并降低肌腱粘连程度。NADRI 等［40］制备了负载布洛芬的丝纤维素-聚乙二醇纳米纤维膜，在大鼠模型中证实其具有抗粘连和抗炎特性，有望发展为合适的防肌腱粘连膜材料。

4 临床预防

4.1 手术

肌腱损伤后，目前临床普遍应用的缝合方法有Kessler 缝合、Bunnel 缝合、Krackow 缝合、8 字缝合等［41］。大量研究证实了改良Kessler 缝合法既能不损伤肌腱背面的血液循环，又能提供抗张强度，还可以明显减少术后粘连，符合肌腱的修复原则［42］。安彪等［43］减少缝线股数，设计了新型改良屈肌腱缝合的ZM 法，术后随访3 个月优良率可达100%。ZM 法不仅减少了肌腱损伤而且可以提供较强的抗张强度，有利于早期功能活动从而促进内源性愈合，抑制粘连。ZHOU 等［44］开发了一种纳米颗粒-bFGF-VEGF 复合缝线，通过鸡趾屈肌腱损伤模型证明，运用新型缝线能使肌腱强度大幅提高，粘连程度明显降低，但其临床转化还有待探索不同剂量的质粒对缝线治疗效果的影响，并优化最佳剂量。

4.2 术后康复

肌腱修复术后多用石膏和支具固定保护，但是持续固定并不利于肌腱的恢复，保护性的功能锻炼可以通过促进内源性愈合从而减少粘连发生。在肌腱愈合早期，术后的主动运动可以通过使肌腱滑动增加来防止粘连，被动运动则不足以进行肌腱修复［45］。Kleinert 夹板提供了“主动伸被动屈”模式，通过橡皮筋牵拉使患者被动屈指，再由患者主动伸指，达成屈肌腱的滑动［46］。并且该模式随着技术的发展不断改进，增加了被动伸直和主动屈曲等活动模式，均在一定程度上有利于肌腱的术后康复。此外，如高频电疗、磁疗、超声波治疗等物理方法［47］，可以通过促进废物代谢和炎症物质排出防治粘连。肌腱粘连患者的工作和生活能力均有所下降，严重影响心理健康，必要时可进行心理疏导治疗。肌腱粘连的康复方法多元，临床上可选用多种方法联合治疗。

5 结论

防治肌腱粘连机制的关键在于促进内源性愈合。相关信号通路中TGF-β 是导致粘连最关键的细胞因子，其分子机制还有待深入研究。此外，由于早期功能性活动可以显著减少粘连，力学载荷对细胞排列与炎症反应的影响也不可忽视。临床上，肌腱修复手术可通过改良缝合方法及研发新型缝线预防术后粘连，术后配合康复治疗可有效防止粘连。材料联合药物是当前防治肌腱粘连研究的热点。现有的防粘连膜主要发挥物理屏障作用，在防治肌腱粘连上可探讨精准给药，通过抗炎、抗代谢、抗氧化应激、抑制TGF-β等途径实现高效抑制粘连。但由于部分药物和材料缺乏临床试验，还有待进一步改进与转化研究。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者贡献/Authors'Contributions

刘珅、沙攀、赵雪雯、朱浩天、高崇洲参与了综述的构思、论文的写作与修改；刘珅负责确定论文主题与指导论文修改。所有作者均阅读并同意了最终稿件的提交。

The manuscript was conceived，drafted and revised by LIU Shen，SHA Pan，ZHAO Xuewen，ZHU Haotian and GAO Chongzhou. LIU Shen was involved in defining the topic and guiding the revision of the paper.All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-07-03

·Accepted：2022-08-10

·Published online：2022-08-28

参·考·文·献

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