胆红素对中枢神经系统的作用及其机制的研究进展

刘珍齐，时海波，殷善开

上海交通大学医学院附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科，上海交通大学耳鼻咽喉头颈外科研究所，上海 200233

在2021 年世界卫生组织发布的《世界听力报告》［1］中，新生儿高胆红素血症被认定为感音神经性聋的主要风险因素之一，可导致包括听觉中枢在内的多系统损伤。新生儿在出生后的1～2 周内，由于红细胞周期性崩解、肝脏内降解胆红素的葡萄糖醛酸转移酶活性较低、血脑屏障功能不完全、白蛋白水平较低等因素导致70%的新生儿出现不同程度的血清胆红素水平升高，致使其出现皮肤、巩膜、黏膜发黄的现象，亦即黄疸。大多数新生儿黄疸为生理性，并无明显危害。然而某些病理情况，如新生儿Rh 血型不合溶血病、ABO 血型不合溶血病、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）缺乏等，胆红素浓度显著升高而造成病理性黄疸时，由于神经系统内胆红素负荷显著加重，患儿可能会产生认知障碍、听力下降、平衡失调等神经系统后遗症。另一方面，竭力控制黄疸程度是目前临床处理常规，但我们也应知晓，胆红素具有抗氧化作用，适量的胆红素对神经系统有潜在保护作用。本文结合上海交通大学医学院附属第六人民医院（简称六院）耳鼻咽喉头颈外科神经电生理研究团队的研究成果及相关文献报道，就胆红素对中枢神经系统的作用及其机制予以综述。

1 胆红素对突触功能的影响

突触是神经系统中神经元之间或神经元与效应细胞之间传递信息的重要结构，由突触前膜、突触间隙和突触后膜3 个部分构成。突触前膜释放神经递质至突触间隙，神经递质继而作用于突触后膜受体从而将兴奋性或抑制性信号传递给下一级神经元。早在20世纪80 年代，胆红素就被发现可以与突触前膜结合，通过调节突触囊泡转运蛋白的磷酸化程度［2］从而影响突触前膜的递质释放过程。1993 年OCHOA 等［3］发现，胆红素（20～80 mmol/L）减少了大鼠纹状体及海马突触结构中多巴胺的摄取，造成了神经递质在突触间隙间的积聚，并且胆红素可以去极化突触小体，但当时还没有直接证据表明胆红素是否促进递质传递。六院耳鼻咽喉头颈外科神经电生理研究团队［4］发现，高胆红素血症新生豚鼠模型出现典型的听神经病听力特征，表现为复合动作电位（complex action potential， CAP） 和 听 性 脑 干 反 应 （auditory brainstem response，ABR）阈值升高、潜伏期延长但相对正常的耳声发射，其病理基础在于螺旋神经元（spiral ganglion neurons，SGNs）Ⅰ型传入突触的毁损。高胆红素形态学异常表现为耳蜗基底转弯处的听神 经 纤 维（acoustic nerve fibers， ANFs） 减 少，SGNs 和ANFs 的髓鞘病变，以及内毛细胞（inner hair cells，IHCs）下方的Ⅰ型传入末梢缺失。在外周听觉系统中，10～20 个无分支的有髓鞘SGNs 与单个IHC 连接，其余约95%的SGN 是Ⅰ型［5］；广泛的突触调节及对于氧化应激的敏感性可能是胆红素更易损伤Ⅰ型SGNs传入突触的原因。

六院耳鼻咽喉头颈外科神经电生理研究团队率先采用膜片钳技术探索了胆红素对突触神经递质释放的影响，发现在上橄榄核神经元以及耳蜗核神经元中，胆红素（3～10 mmol/L）以Ca2+依赖的方式促进了抑制性及兴奋性神经递质的释放，这种促进作用为时间和浓度依赖性，且独立于电压依赖性钠离子通道（voltage dependent sodium ion channel，VGSC）及电压依赖性钙离子通道（voltage dependent calcium ion channel，VGCC），依赖突触前细胞内的钙离子发挥作用［6］。由于神经系统发育早期的耳蜗核神经元胞内外Cl-浓度差不同于成熟期，γ-氨基丁酸/甘氨酸（γ-aminobutyric acid/glycine，GABA/Gly）这些抑制性神经递质具有兴奋性效应，并且此时胆红素可促进兴奋性与抑制性2 类神经递质的释放，构成了新生儿神经兴奋毒性的潜在机制之一［7］。对于嗅觉神经元，六院耳鼻咽喉头颈外科神经电生理研究团队的研究［8-9］结果表明，胆红素增强谷氨酸能神经传递并增强内源性放电是导致僧帽细胞超兴奋的机制，为进一步研究严重肝病患者的嗅觉功能障碍的机制提供了研究基础。

2 胆红素对神经元结构与功能的影响

胆红素为脂溶性小分子，可以富集并穿透神经元的脂质双分子胞膜及细胞器膜，对膜结构与功能、细胞代谢，以及分布于胞膜上的离子通道和受体产生直接或间接的作用。

2.1 对脂质双分子层胞膜的影响

胞膜的脂质双分子层结构是神经元和周围环境之间的屏障，无论是被动转运还是主动运输，物质交换都必然通过脂质双分子层。有研究应用电子共振光谱（electron paramagnetic resonance spectroscopy，ERP）技术发现胆红素在引起线粒体损伤之前即影响了胞膜的脂质极性和流动性、蛋白质秩序和氧化还原状态［10］。胞膜脂质极性变化会造成膜通透性的提高，为继发神经元兴奋毒性、线粒体能量衰竭或细胞内游离Ca2+浓度增加等提供基础。

2.2 对能量代谢的影响

既往研究发现Gunn 大鼠黄疸模型中，细胞内线粒体超微结构的变化提示胆红素诱导线粒体损害。如WENNBERG 等［11］在高胆红素血症大鼠的脑提取物中发现乳酸-丙酮酸的比例显著下降，表明烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD）的积累和线粒体电子链功能障碍，佐证了胆红素引起线粒体功能紊乱。2002 年RODRIGUES等［12］首次详细阐述了胆红素引起神经元凋亡的线粒体机制，发现原代大鼠神经元暴露于游离胆红素后发生了细胞器肿胀，线粒体膜通透性增加及膜脂质极性下降，细胞色素C升高及其诱导的凋亡蛋白caspase-3显著活化，最终导致细胞凋亡。

无论是神经元能量代谢异常还是兴奋性增强都会导致细胞内游离Ca2+浓度增加。RAUTI 等［13］用无钙外液处理原代小鼠海马神经元，从而完全消除细胞外Ca2+流入的影响，发现胆红素还是可以显著增加细胞内钙信号，提示胆红素所引起的钙超载主要来自于细胞内钙，即细胞器钙库。由于线粒体和内质网都是细胞内的钙库，为了验证细胞内钙的来源，分别用抑制2 种细胞器释放Ca2+的抑制剂处理神经元，发现阻断内质网功能后胆红素诱导的钙电流时间明显缩短，证实了内质网应激导致了细胞内钙超载。胆红素引起的细胞内钙释放造成代谢紊乱，从内质网中释放的Ca2+被线粒体吸收，从而形成正反馈过程进一步刺激线粒体代谢和活性氧的产生［14］。

2.3 对离子通道和受体的影响

在神经元培养液中加入游离胆红素，可以引起神经元型一氧化氮合成酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS）及一氧化氮（nitric oxide，NO）合成 增 多 ， 环 磷 酸 鸟 苷 （cyclic guanosine monophosphate，cGMP）升高，谷胱甘肽减少，而这种作用可以被N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）受体拮抗剂MK-801 拮抗，提示胆红素参与激活NMDA 受体可能是神经毒性的另一机制［15］。以上研究是基于加入NMDA 受体拮抗剂后神经元的现象分析，但关于NMDA 受体是否主导了胆红素所致神经毒性还存在争议。有研究［16］发现将原代培养的海马神经元同时暴露于MK-801 和胆红素10 h 后细胞存活率仍降低约50%，并且MK-801 预处理对于Gunn 大鼠幼鼠ABR 异常没有保护作用。胆红素虽然可以促进兴奋性神经递质谷氨酸的释放，但目前还缺乏其对NMDA 受体直接作用的证据。未来研究方向可以着眼于高浓度胆红素对于NMDA 受体的开放及上膜过程是否有影响。

胞膜上的离子通道是维持神经元正常生理功能的重要一环。研究［17-20］发现，胆红素对神经元多种离子通道发挥激活作用。GROJEAN 等首先发现胆红素与缺氧共同作用时产生更为显著的神经元毒性作用［17］，其机制直到近期被解开。六院神经电生理团队［18］通过临床研究发现新生儿的胆红素毒性与胆红素浓度呈现非线性相关，即一些血胆红素浓度稍高的新生儿表现出与胆红素浓度不符的临床症状。这是由于胆红素还可能在酸中毒状况下，通过增强酸敏感离子通道（acid-sensing ion channels，ASICs）的活性，导致细胞内Ca2+浓度增加、细胞自发性放电增多以及细胞凋亡。这一结果与临床上同时伴有高胆红素血症和酸中毒的新生儿L 型乳酸脱氢酶（L-lactate dehydrogenase，L-LDH） 显著升高相符。此外，高胆红素血症合并酸中毒时会使神经元毒性作用更加显著，从而可能会导致学习记忆功能以及复杂运动功能的长期损害，提示了胆红素可能对高级脑区也有一定的损害作用。

六院神经电生理团队在新生大鼠腹侧耳蜗核bushy 神经元上发现，胆红素可以选择性增加P/Q 亚型VGCC 的电流幅度，从而增加细胞外Ca2+内流［19］。在新生大鼠前庭核神经元上发现，胆红素可以通过钙离子依赖的方式促进VGSC 的上膜过程，并且使其通道更易激活，从而形成正反馈［20］。该团队在研究过程中亦注意到胆红素可增强神经元的内源性放电频率， 超极化活化环核苷酸门控（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN）通道的激活是其潜在机制（尚未发表数据）。总之，胆红素可以调控多种离子通道以及促进细胞内钙库释放提高细胞内Ca2+水平，激活多个Ca2+依赖信号通路，导致神经元兴奋毒性。

3 胆红素与胶质细胞

胶质细胞作为中枢神经系统中除神经元以外的重要细胞成分，是组成神经元网络、迁移发育过程中的神经元和生成髓鞘时必不可少的。已有研究证明胶质细胞的钙稳态不会受到胆红素的影响，但将共培养的大鼠神经胶质细胞和小脑颗粒神经元同时暴露于胆红素中，发现胆红素能显著诱导胶质细胞促炎因子肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和诱导型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的分泌［21］，并且明显抑制了星形胶质细胞抗炎 因 子 白 细 胞 介 素-6 （interleukin 6，IL-6） 的 产生［22］。在抑制p38、c-Jun 氨基端激酶1/2（c-Jun Nterminal kinase 1/2，JNK1/2）或细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）信号通路后，胆红素诱导胶质细胞促炎因子分泌的作用被减弱，提示这种作用可能由胶质细胞表面受体肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）和白细胞介素-1 受体Ⅰ型（interleukin-1 receptor type 1，IL-1R1）介导，继而激活了丝裂原活化 蛋 白 激 酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）转导通路［23］。在以肝脏中Ugt1基因座和Ugt1a1基因缺失而增加血浆胆红素水平为特征的小鼠模型中，胆汁色素导致髓鞘碱性蛋白快速丧失，随后导致髓鞘形成障碍，这种改变增加了星形胶质细胞和小胶质细胞的反应性。

小胶质细胞具有调节中枢神经系统内固有免疫和适应性免疫反应的功能，在炎症状态下可以迅速活化并分泌炎症介质，上调细胞表面抗原并发挥吞噬作用［24］。在模拟轻度高胆红素血症的条件下，胆红素增强小胶质细胞吞噬作用是一种出现较早但持续较短的事件，随着胆红素处理时间的增加逐渐减弱消失。因此，高胆红素早期对小胶质细胞吞噬作用的诱导可能构成一种神经保护措施［25］。这说明当中枢神经系统暴露于胆红素时，胶质细胞间或胶质细胞与神经元的“交流”也受到了一些影响，即从以往认为较高浓度胆红素单纯损伤神经元过渡到对神经网络的损伤。

4 胆红素神经毒性作用的拮抗药物

针对胆红素毒性机制及靶点，六院神经电生理团队从多种临床神经保护药物中筛选出3 种药物，并开展相关基础研究阐明其拮抗作用和机制：①NAD是一种氧化还原辅助因子和神经元生存所必需的代谢物。NAD 能抑制突触前谷氨酸释放，下调突触后神经元内源性兴奋性，并且在预先或在胆红素作用后给予NAD 均能显著抑制胆红素引起的神经兴奋毒性［26］。②牛磺酸是大脑中最丰富的游离氨基酸之一，具有清除自由基、调节细胞膜兴奋性等多种生理功能。它能通过抑制胆红素引起的VGCC 的激活拮抗胆红素的兴奋毒性［27］。③利鲁唑是目前最早被批准用于治疗肌萎缩侧索硬化的临床药物。研究［28］证实利鲁唑能高效抑制α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸及NMDA 受体的激活，从而拮抗胆红素引起的神经元胞内钙离子超载及凋亡。上述研究为拮抗胆红素毒性的临床药物治疗提供科学依据。

5 胆红素的抗氧化神经保护作用

值得注意的是，低浓度的胆红素是一种天然的抗氧化剂，具有潜在的细胞保护作用，甚至是不可或缺的作用。与正常婴儿相比，患有氧自由基介导疾病（如脑室出血、视网膜病变和坏死性小肠结肠炎）的婴儿血清胆红素峰值浓度更低，胆红素浓度上升速度更慢［29］，提示了胆红素作为正常代谢产物在适当范围内有益于新生儿正常发育的可能性。在母乳喂养的情况下，新生儿高胆红素血症的发生率更高，这让人怀疑，漫长的人类进化是否刻意保留了这种一过性的胆红素高负荷？

虽然总体数量不多，但既往研究从不同角度提示了胆红素具有多种积极的病理生理意义。Hmox-1敲除的小鼠会出现自发性的氧化损伤并对内毒素氧化处理更加敏感，提示血红素氧合酶-1（heme oxygenase 1，HO-1）有抗氧化作用［30］。在大脑中动脉缺血再灌注模型以及颅内注射NMDA 试验中，Hmox-2基因敲除的小鼠神经元损伤比野生型小鼠更重，且这种损伤作用可被低浓度的胆红素部分逆转，说明HO-2 也在中枢神经系统中发挥内源性的保护作用［31-32］。低至10 nmol/L 的胆红素可抵抗将近1 万倍的H2O2浓度升高，证实了胆红素是抗氧化作用极强的物质［33］。发生黄疸的婴儿在光疗后血清总氧化剂状态、脂质氢过氧化物水平和氧化应激指数水平显著升高，提示了光疗或降低血清胆红素对氧化/抗氧化防御系统有负面影响［34］。未经光疗的新生儿较光疗组早产儿视网膜病变的发病率降低［33］，证明生理性黄疸可能代表了新生儿循环中过渡性的抗氧化机制。

6 结语与展望

新生儿高胆红素血症依然是危害人类优生优育的重要风险因素。目前对胆红素的研究，包括胆红素的合成、在体循环中的分布，以及通过肝脏代谢和粪便、尿液清除过程已十分明确。虽然胆红素研究的历史很长，但远远未能破解谜题。例如，高浓度胆红素通过哪些具体机制调控离子通道功能，胆红素如何影响神经元-胶质细胞交流？同样需要关注的是，生理条件下的胆红素具有哪些保护作用，其具体机制是什么？本文根据主流前沿研究在一定程度上对这些问题给予了解答，指出胆红素对于神经活动过程及神经细胞本身都有一定的影响。在神经递质释放的过程中，胆红素通过调控突触囊泡转运蛋白以及调节突触前膜VGCC 的开放程度而促进递质释放。在神经元层面，高浓度胆红素通过对脂质细胞膜及细胞器膜的作用造成线粒体和内质网功能的紊乱，从而导致神经元能量代谢异常。结合六院耳鼻咽喉头颈外科神经电生理团队实验室历年研究，高浓度胆红素可以对包括ASICs、VGCC、VGSC 等离子通道的开放状态进行调控，从而升高细胞内钙水平导致兴奋毒性作用，并且胆红素还可以通过诱导胶质细胞炎症因子的分泌而影响神经代谢通路的稳定性。MCDONAGH［35］对胆红素毒性提出了另一种解释，他认为胆红素可能是一种“混杂抑制剂”，即在体外对许多潜在蛋白质受体靶标显示出强烈活性，但在进一步实验中未能显示“药物样”活性。胆红素是一种混杂抑制剂的假设似乎与胆红素在体外抑制许多酶但在体内似乎对它们没有任何影响的发现相一致。故胆红素和多种重要调控蛋白的相互作用机制仍需要进一步探究。尽管高浓度胆红素对神经系统的作用机制多样复杂，但体内生理性浓度的胆红素可清除机体内氧自由基，发挥保护神经系统的功能，特别是在新生儿中，生理性黄疸可能在过渡性发育中起到抗氧化的重要作用。关于生理性黄疸的潜在益处还需要进一步探索，而现有的低胆红素血症和高胆红素血症模型都存在着一些缺陷及不足，如何构建不影响其他生理功能、可以完全独立研究胆红素影响的模型还需要进一步探索。随着生理性黄疸研究的深入，临床上对高胆红素血症新生儿的干预程度可能需要进一步完善，在保证不损害新生儿神经发育的基础上尽可能保留胆红素对围生期新生儿神经系统的抗氧化功能。

利益冲突声明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

作者贡献/Authors'Contributions

刘珍齐负责论文撰写，时海波、殷善开负责论文修改。所有作者均阅读并同意最终稿件的提交。

The manuscript was drafted by LIU Zhenqi and revised by SHI Haibo and YIN Shankai. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-05-12

·Accepted：2022-08-10

·Published online：2022-08-28

参·考·文·献

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