创新研究为上消化道肿瘤早筛与精准诊疗提供支撑

文图/《中国当代医药》记者 詹洪春 主笔 潘锋

中华医学会日前在其官方网站发布“2022年中华医学科技奖形式审查合格项目”，2022年中华医学科技奖共收到推荐项目271项，其中形式审查合格项目248项。食管癌、胃癌等上消化道肿瘤是我国高发癌种，死亡率高，是严重威胁人民健康的重大疾病。早期筛查对于预防上消化道肿瘤的发生和早诊早治至关重要，精准诊疗则对于提高临床疗效和改善患者预后具有十分重要的意义。多项上消化道肿瘤相关创新研究通过形式审查，

这些研究为提高我国上消化道肿瘤防治水平提供了高水平学术支撑。

食管癌综合防控取得成效

20世纪70年代全国死因调查显示，河北省是我国、世界食管癌集中高发区，发病和死亡率是全国的5～8倍。党中央在《国家科学技术发展规划纲要》中提出“摸清食管癌发病情况，研究对策”的国家战略。1973年，河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院单保恩教授团队在高发区磁县建立食管癌防治基地，开展流行病学、病因学、早诊早治研究、预防和实践，创造“食管癌综合防控模式”，经不懈努力，河北省食管癌死亡率到2015年下降82.32%，明显快于全国平均水平的64.3%；患者5年生存率从20世纪90年代的8.5%提高到2015年的34.4%，高于全国平均水平的30.3%和美国的21.1%水平，成为世界癌症防控里程碑。每年为河北省患者节省医疗费用26.44亿元，综合防控模式在国内推广后全国食管癌死亡率降低了64.3%。

单保恩教授出席学术论坛

单保恩教授领衔完成了“食管癌高发区防治模式和关键防控技术的建立及推广应用”。一、首创食管癌流行病学调查模式。明确了河北省食管癌发病、死亡数据，为综合防控和效果评价奠定基础，磁县为“全国肿瘤登记示范中心”，并最早开展食管癌病因研究，明确遗传、环境等食管癌发生危险因素，经病因预防降低了食管癌发病率。二、内镜结合碘染色对食管癌早诊取得重大突破，首家研制食管早癌切除器和内镜切除术，患者5年生存率为95%。牵头国家“十一五”科技支撑计划，制定内镜治疗适应证、操作规范、早诊早治专家共识并推广，使食管癌发病和死亡率显著降低。磁县为“全国食管癌早诊早治示范基地”。三、食管癌UICCTNM分期标准使用团队意见。首创“腔内弹力环扎食管胃吻合器”和“围巾式”吻合法等术式，手术路径、复杂手术、吻合口漏、5年生存率处国内领先地位。四、基因组、蛋白质组、表观遗传学研究发现系列食管癌增殖、侵袭、分化、免疫功能等生物学功能相关基因，为开发食管癌诊断和治疗提供食管癌新标志物及新靶标。五、从中药筛选一批单体化合物，研究化合物和有效成分组方对癌前病变逆转和食管癌向正常细胞分化的增效、减毒作用，国际首创。

团队在食管癌高发区磁县实施了国家食管癌综合防治“八五”至“十三五”科技攻关和系列国家自然基金课题，系统开展了食管癌三级防治研究，“食管癌综合防控模式”向全国推广培训百万余人次，覆盖27个省市240个县区约1亿人口，显著提升了全国和基层食管癌防治水平，使食管癌早诊率从15%上升到78%，发病率下降20%～50%，死亡率下降30%～60%，早期癌患者5年生存率从28%上升到95%，大幅节省了医疗资源，提升了人民健康水平。

全球约50%的消化道癌症发生在中国，超过85%的患者在确诊时为中晚期，而早期消化道肿瘤经过正规治疗，患者5年生存率可达95%以上，消化道癌早诊早治是“健康中国”战略提出的重点关键领域之一。新疆维吾尔自治区人民医院高峰教授带领的新疆维吾尔自治区人民医院消化科团队，从2006年起致力于消化道恶性肿瘤早诊早治的研究，完成了“新疆消化道癌早诊体系的建立及关键诊疗技术规范和应用推广”，建立了“新疆模式”的消化道早癌诊治体系，实现了对消化道肿瘤的全流程管理。

一、建立了消化道癌早诊体系。针对公众缺乏筛查意识的特点团队提出了科普先行、双管齐下、公众和医师教育并举等将筛查关口前移的策略，通过各种科普方式唤醒公众早筛意识，同时培训基层医师的科普能力；针对医疗资源不均衡、医师水平参差不齐的局面，形成了本团队独有的培训模式，培养出一大批合格的消化内镜基层医师。

二、团队在多年研究实践基础上科研成果持续产出，课题组研究发现：哈萨克族食管癌与HPV L1蛋白表达存在相关性；胃腺癌的发生与岩藻糖基转移酶2基因多态性有关；应用生物信息学技术基于TCGA数据库筛，选出8个结肠癌预后相关RNA结合蛋白基因，得出8-RBP模型可以预测结直肠癌的预后，并有可能作为结直肠癌预后的生物标志物；幽门螺杆菌感染合并胃黏膜萎缩/肠化明显增加了结直肠癌及结直肠腺瘤发病的风险；Ⅰ型幽门螺杆菌感染与萎缩性胃炎的OLGA分期密切相关等国际首创的结果；在结肠镜检查中将Boston肠道准备评分量表创造性地嵌入肠镜报告中，并在全疆推广。

三、团队研发的消化道早癌图像识别培训系统（EGC-T系统），在消化道早癌内镜诊断这一关键技术的培训中发挥了巨大的作用；研究团队借助互联网平台及人工智能，建立了全流程疾病管理体系，为全疆消化道癌防控提供可靠的支持。

四、ESD是消化道早癌及癌前病变的最关键的诊疗技术，研究人员成功运用此技术治疗消化道早癌3 626例，完整切除率为97.8%，并发症发生率为0.4%。课题组将改良的ESD术用于治疗巨大消化道早期癌、贲门失弛缓症、胃食管反流病、幽门梗阻、消化道巨大黏膜下肿瘤摘除，达到国际先进水平。

高峰教授介绍，近十年来新疆消化道癌的诊治水平有了长足的进步。据《2020年国家消化内镜专业质控中心工作简报》统计，新疆早期食管癌检出率由2014年的全国第27名上升至第11名，早期胃癌检出率由第20名上升至第3名，早期结直肠癌检出率由第30名上升至第10名，经过努力，新疆消化道癌诊治水平跻身全国中上等水平。

探索食管癌发生发展关键科学问题

福建医科大学公共卫生学院副院长胡志坚教授团队坚持十余年系列原创性应用基础研究工作，从流行病学角度探索了福建省食管鳞癌发生发展相关因素，利用分子生物学手段揭示食管鳞癌发生发展的分子机制，完成的“福建省食管鳞癌发病与预后的相关因素研究”取得多项创新。

一、利用地理流行病学首次系统对福建省食管癌地理分布特征及影响其分布的危险因素进行研究，提示福建省泉州惠安、安溪、漳州是食管癌高发地区，地区聚集性明显；阐明了福建省不同县市的气候气象、人文、土壤中微量元素含量与食管癌的关联性。

二、应用传统流行病学的病例对照研究设计首次提出了一个新的个体风险指数，探讨了其与饮乌龙茶联合作用与食管鳞癌发病风险的关联性；发现不同食管部位发病的危险因素存在明显差异，为制定福建省食管癌有效的防控措施提供了重要参考。

三、通过分子流行病手段首次发现NQO1 609TT基因型等在福建食管鳞癌的发生发展中起重要作用，且与环境因素存在交互作用，揭示了福建居民不同遗传背景与食管癌发病风险的关联性。

四、应用高通量测序技术首次发现食管组织Streptococcus菌和Prevotella菌可作为食管鳞癌预后的分子标记，为临床治疗指导提供重要依据。

五、根据食管癌临床治疗方案，首次提出了一种新的识别淋巴结重要性的分类方法和一种新的个体化充分淋巴结清扫方案，作为现有临床指南的补充有助进一步提高个体化治疗效果。

六、应用细胞实验和人群验证，首次揭示了假基因TUSC2通过结合miRNA表达调控食管鳞癌发生及预后影响，深入探讨了食管癌发生发展的机制。研究结果为临床指导福建省食管癌个体化防治提供科学依据，广泛用于指导医院、疾控中心、社区、健康管理公司开展预防食管癌健康宣教活动。

食管癌是我国高发的消化道恶性肿瘤，其中食管鳞癌发病率和死亡率均占全球的一半以上。目前临床上缺乏食管鳞癌早诊手段，缺乏无创和敏感的疗效监测手段，缺乏针对性的有效治疗靶点和药物。暨南大学医学院张灏教授长期聚焦食管癌并以此为模型探讨肿瘤领域炎癌通路调控肿瘤发生、转移复发和耐药等关键科学问题，同时针对食管癌领域面临的临床困境开展了诊治方面的转化研究并推进到临床应用。张灏教授领衔完成的“食管癌诊疗新方法的研发与转化应用”主要是基于食管癌标志物的无创检测液体活检和新型靶点的研究与开发，结合老药新用，用以指导食管癌个体化精准化诊疗。

张灏教授开展食管癌液体活检始于2008年回国后发现PTPRO基因DNA甲基化水平可作为食管鳞癌标志物，通过外周血检验PTPRO的DNA甲基化水平可进行食管癌无创早诊和疗效监测，指导个体化治疗。在随后系列临床标本筛选研究中，于2013年发现了一组食管鳞癌富集的由RNA异常剪接产生的嵌合RNA，并对这些新型的潜在标志物开展了较为系统的研究。鉴于外泌体具有保护RNA免于降解，可存在于多种体液等优点，提出了嵌合RNA结合外泌体作为新型液体活检标志物的假说。在实践中意外发现唾液外泌体作为液体活检的优势，在国际上率先研发了基于唾液外泌体的液体活检体系，通过检测唾液外泌体中嵌合RNA进行食管鳞癌的早期诊断、疗效动态评估和复发预测。唾液外泌体技术在无创、患者依从、样品收集、存储和成本等方面具有优势。应用此技术针对免疫治疗面临的问题开展了基于PDL1、CDK5和CTLA4等免疫检查点的唾液外泌体检测，基于上述技术开发了液体活检试剂盒和相应的配套装置。

在开展无创液体活检的同时，张灏教授团队还研发了一系列食管癌等上消化道肿瘤新型分子靶标，结合新型Organoid-PDX模型，探索了其治疗靶点的转化价值，提供了多个有转化价值并可指导肿瘤精准治疗的新型靶点。淋巴结转移是目前临床指南TNM分期标准的核心指标，但以淋巴结转移检测为基础的标准不能准确判断预后和指导治疗，易导致过度治疗或治疗不足。据此研究人员开发了基于PAK1的癌症危险分层生物标志物和疾病分层装置，用于判断预后和指导患者治疗方案。针对部分患者免疫检查点疗效不佳，开发了免疫检查点PD-L1新型酪氨酸磷酸化抗体，用于新的免疫诊治方案。开发了针对PTPRO和MTA3等抑癌基因为靶点的干预治疗技术，为食管癌诊疗提供了新的检测和治疗选择；同时，在国际上率先开展了针对食管鳞癌的二甲双胍等老药新用的系列研究。研究成果在我国食管癌高发地区得到推广应用后取得了效果良好。

为胃癌精准诊疗提供新策略

南方医科大学南方医院廖旺军教授领衔完成的“胃癌侵袭转移及耐药的发病机制及干预策略的系列研究”，立足基础与临床，瞄准学科前沿，为晚期胃癌的精准诊疗提供了理论基础和新思路。

一、系统揭示了肿瘤细胞代谢重塑参与胃癌转移的关键作用及机制，提出了“胃癌转移伴随代谢应激适应”的新观点。多年来，围绕胃癌转移的分子机制团队进行了深入探索，着重关注了肿瘤细胞侵袭转移过程中的代谢重编程现象，发现胃癌细胞发生转移是其适应代谢应激的结局，系统揭示了DLC3等基因介导胃癌转移过程中肿瘤细胞的代谢重塑的分子调节网络，实现胃癌转移理论新突破。

二、多层次、多角度解析了胃癌细胞化疗耐药触发机制，鉴定出了可靠有效的化疗疗效预测分子标志。筛选胃癌化疗获益人群化疗是晚期胃癌患者的主要治疗手段，耐药则是导致化疗失败的重要原因，团队分别着眼于细胞干性分化、应激颗粒形成、脂肪酸氧化代谢等方面，关注蛋白编码基因与非编码RNA的调节作用，从多层次、多角度解析了胃癌细胞化疗耐药的触发机制，鉴定出miR-577等多个化疗疗效预测分子标志，有效实现了胃癌化疗获益人群的精准筛选。

三、开发了基于肿瘤微环境转录组的胃癌临床诊疗评分系统，推进了胃癌免疫治疗精准化进程，成果获得国际同行广泛关注。团队首次基于胃癌患者微环境基因转录表达谱先后建立了免疫细胞评分与微环境评分工具TMEscore，开创了基于高通量数据建立微环境评价模型以实现胃癌患者死亡风险及免疫治疗疗效精准预测的先河，具有良好的临床转化价值。上述成果有力促进了我国晚期胃癌精准诊疗水平的提升。

胃癌是我国发病率与致死率最高的恶性肿瘤之一，胃癌转移是临床治疗失败的最主要原因，目前胃癌转移的具体机制仍未明确，针对性治疗手段非常有限。南京大学医学院附属鼓楼医院管文贤教授团队，在国家重点研发计划、国家自然科学基金、江苏省重点研发计划等支持下，历时近10年，针对胃癌导航示踪手术、胃癌进展转移机制、胃癌靶向性诊疗手段等进行了系统性攻关研究，“胃癌转移示踪的基础创新与临床应用”取得多项创新性成果。一、开发验证了新型示踪手术平台，率先建立了胃癌示踪手术策略，显著提高了胃癌手术效果。在国家重点研发计划的支持下合作开发的第一、二、三代荧光导航手术平台，具备独立自主知识产权，独立承担并验证了其临床应用优势；开展了国产新型荧光导航设备的临床应用示范，显著提高了胃癌导航手术的可视性与。在国内率先提出并应用胃癌双示踪手术策略，进一步健全了胃癌单示踪手术方案，使胃癌淋巴结平均清扫数目从16枚增加至55枚，手术时间从220 min降低至150 min，术后住院天数从9 d降低至6 d，显著提高了胃癌精准诊断率，改进了胃癌手术的安全性与根治性切除效果。

二、系统性揭示了胃癌转移新机制，健全完善了胃癌发生发展的理论体系。研究团队从免疫学、分子生物学、表观遗传学等角度系统性探索了胃癌进展转移机制。率先报道了ILC2受CBFβ激活，介导内皮细胞高反应性；MDSC调控iNOS及糖皮质激素受体，参与重塑胃癌肿瘤微环境。发现了胃癌转移患者存在“耐失巢凋亡”现象，观察并报道胃癌细胞“伪足”形成，机制研究揭示伪足由NOX4调控，介导胃癌EMT转换与肿瘤进展。发现了胃癌存在多种表观遗传学异常，研究报道了miR-338-3p等介导胃癌进展转移的具体通路，为临床干预胃癌转移提供了新靶点。

三、创新开辟了胃癌转移示踪的新途径，极大丰富了胃癌临床诊疗手段。研究人员聚焦胃癌乏氧微环境致放化疗失败之问题，从“降低氧耗”与“增加氧供”双个方面入手，设计合成的新型纳米颗粒，证实具备良好的肿瘤靶向性及乏氧改善功能。进一步搭载荧光诊断试剂与胃癌治疗药物，开发了多种纳米新材料，证明其具备荧光、光声、光热、光动力等多模诊疗一体化效果，达到国际领先水平，为胃癌的临床诊疗提供了新思路。上述系列原创性研究成果已推广到国内十余家医院，有力推动了胃癌理论研究及临床诊疗的进步。

胃癌是我国高发癌种。因起病隐匿，进展快速，大多数患者确诊时已发生远处转移即晚期胃癌，其中腹膜转移是胃癌最主要的转移形式，也是胃癌患者失去手术机会导致死亡的主要因素之一。目前，包括化疗、免疫治疗等在内的药物治疗依旧是晚期胃癌患者全程治疗的基石，但由于肿瘤的高度异质性以及转移发生机制的复杂性，目前临床有效可行的胃癌治疗靶点依旧匮乏。同时，原发性、继发性耐药的出现也是导致治疗失败的重要原因。因此，针对胃癌侵袭转移以及耐药形成的分子机制进行研究对于治疗靶点的挖掘开发，患者的精准化管理与优化治疗决策等具有重要的现实意义。

创新早癌内镜诊断技术

2020年我国新发消化道肿瘤103万人，死亡96万，消化道恶性肿瘤造成的治疗费用高达5 000亿，肿瘤防控形势严峻。早诊早治可将患者5年生存率提高到90%。华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科主任蔺蓉教授项目组依托3项“十三五重点研发”课题及多项国家级课题，针对消化道早癌的内镜诊断新技术开展了深入研究，“消化道早癌内镜诊断新技术的创建与应用”取得系列科技创新成果。

一、基础研究发现消化道早癌发生发展的新机制，证实了微环境中小分子代谢物葡萄糖在肠道疾病发生及发展中发挥作用。微环境中小分子代谢物岩藻糖参与肠道疾病的早期发生；微环境中小分子代谢物谷氨酰胺可差异性调控干细胞在肿瘤发生和神经再生中的功能，揭示了微环境中特异性小分子代谢物在消化道早癌发生中的作用机制。

二、将基础研究筛选出的小分子靶标与共聚焦内镜相结合，实现基础研究成果的临床应用转化，切实有效提高了胃肠道疾病的早期发现率。蔺蓉教授领衔开展了功能性共聚焦内镜临床应用，显著提高了临床诊疗效能。与白光内镜相比，共聚焦内镜联合分子靶标研发可有效地将消化道早癌(瘤变)的临床诊断敏感性，由72.45%提高到94.96%；特异性由68.75%提高到95.99%。目前已在多家医院推广使用。

三、开展了胶囊内镜人工智能研究，建立了胶囊内镜对肠道疾病的诊断新模式，实现从形态内镜向功能内镜的理念突破。

四、新型磁控采样胶囊内镜突破肠道菌群及代谢物相关疾病的诊治模式，通过可视化直接呈现和获取肠内容物，能够准确反映某些疾病相关的肠道菌群和代谢产物。

内镜下早诊早筛是改善患者生存率的重要策略，但我国消化道早期肿瘤检出率低、漏诊误诊率高。针对以上难题，武汉大学人民医院消化内科主任于红刚教授领衔完成的“消化道肿瘤内镜下智能早诊早筛体系建立及应用”，经过产学研医高度融合，建立了集内镜质控与病灶诊断于一体的消化道肿瘤内镜下智能早诊早筛体系。

一、首创消化内镜全局监测与无盲区扫查技术，开辟了内镜质控新路径。发明了胃镜智能定位与多部位逐点监控等技术，在检查过程中实时提示医生未观察到的盲区、精准指示高漏检风险患者。使内镜检查盲区率降低45%，肠镜观察合格率提高1.78倍，腺瘤检出率提高1.12倍，开创了国内外临床质控AI研究的先河。

二、首创“逻辑拟人化”消化道高危病灶动态探查方法，深化医学诊疗AI研究。针对我国食管癌、胃癌、结直肠癌同时高发的重大公共卫生问题，发明了食管胃结直肠早期肿瘤一站式辅助诊疗决策方法，突破了同类研究多仅关注欧美高发结直肠肿瘤的局限；使胃瘤性病变漏检率降低了77.8%、肠腺瘤检出率提高了0.6倍，大幅改善了消化道早癌诊断困难、漏诊率高的问题。发明了基于临床诊断逻辑的特征量化拟合法，提高了医生对AI的信任度，推动了AI内镜诊疗的临床落地。

三、创建了国家消化内镜质量监督与智能随访系统，促进了内镜诊疗同质化。

四、研制了硬件设备国产化高性能医用AI主机，提高了我国医疗AI生态稳定性。（封面图为河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院单保恩教授）