98例贵州布依族妊娠期肝内胆汁淤积症患者临床分析

杨秀莲 李津

1.广东省惠州市第三人民医院妇产科，广东惠州 516000；2.贵州省册亨县人民医院妇产科，贵州册亨 552200

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnanc，ICP）是妊娠期中晚期特有的一种并发症，对产妇大多数预后良好，但对围生儿结局会造成严重的不良影响，主要危害为胎儿生长受限、胎儿窘迫、羊水污染、早产、新生儿窒息等[1-2]，最大的危害是孕期发生不可预测的突发死胎，发生风险与病情严重程度相关。ICP病因目前尚未完全明确，研究显示，其发病与遗传、雌孕激素和免疫有关外，还与地理环境和种族等因素相关[3]。故本研究选取贵州省黔西南州册亨县布依族98例患ICP的孕产妇作为研究对象，分析其皮肤瘙痒、肝功能变化和不良妊娠结局，探讨布依族ICP患者的临床特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2018年1月至2022年1月在册亨县人民医院妇产科就诊并住院分娩的98例ICP布依族孕产妇患者作为病例组，根据其血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）水平、瘙痒程度及合并其他异常情况将病例组分为ICP轻度组（67例）和ICP重度组（31例），根据有无皮肤瘙痒将病例组分为瘙痒组（50例）与无瘙痒组（48例）；另回顾性选取同期110名住院分娩的健康布依族孕产妇作为对照组。病例组年龄18～45岁，平均（27.52±5.14）岁；孕龄32.6～39.3周，平均（36.23±2.63）周；初产妇50例，经产妇48例；有乙肝病毒携带史15例，无乙肝病毒携带史83例。对照组年龄18～44岁，平均（28.23±5.52）岁；孕龄35.6～40.2周，平均（37.22±2.79）周；初产妇56例，经产妇54例；有乙肝病毒携带史19例，无乙肝病毒携带史91例。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

ICP诊断标准采用根据中华医学会妇产科学分会制定的妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南（2015）[4]。ICP分度，轻度：①血清TBA≥10 μmol/L；②临床症状以皮肤瘙痒为主，其他症状不明显；ICP重度：①血清TBA≥40 μmol/L；②瘙痒严重。纳入标准：①自然受孕，单胎；②出现无法解释的皮肤瘙痒；③空腹血清TBA≥10 μmol/L；④产后皮肤瘙痒症状迅速消退，大多数ICP患者的谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）轻至中度升高，分娩后多在4～6周恢复正常。排除标准：①合并病毒性肝炎、肝胆疾病及其他皮肤疾病；②合并妊娠期糖尿病或免疫系统疾病；③合并心、肝、肾等重要器官功能不全者；④双胎、辅助生殖受孕，合并子痫前期重度、中央性前置胎盘、胎盘植入者。本研究经册享县人民医院伦理学委员会批准（医学伦理审批号：册亨人医伦【2022】1号）。

1.2 方法

1.2.1 标本收集采集所有研究孕妇的空腹外周静脉血3 ml，置于含抗凝剂的采血管内，立即送入检验科，以4000 r/min离心10 min，分离取血清检测，使用BS-2000全自动生化分析仪及配套试剂（购于深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，生化分析仪编号JYK-YQ-PX-12）检测所有研究对象血清中的TBA、ALT和AST水平并记录。

1.2.2 治疗针对未达到终止妊娠时机及胎心正常的ICP患者，予以熊去氧胆酸（购于德国Losanpharm，生产批号：L21162A）药物保守治疗；目标：缓解孕妇的皮肤瘙痒症状，降低血清TBA水平，改善肝功能，对胎儿进行严密监护，延长孕龄，改善妊娠结局[5-6]；未满34周重度ICP患者予以地塞米松注射液（贵州天地药业有限公司，生产批号：21111204A）促胎肺成熟。终止妊娠时机及方式：需要结合ICP病情程度及治疗效果综合判断，遵循个体化评估原则选择最佳的分娩方式和时机是对ICP患者孕期管理的最终目的，一般轻度ICP在孕38～39周终止妊娠，重度ICP在孕34～37周，但需要结合临床治疗效果、胎儿宫内情况以及是否有其他合并症综合评估；终止方式，①阴道分娩：轻度ICP、无产科和其他剖宫产指征、孕龄<40周，可考虑阴道分娩，产程中密切观察宫缩及胎心情况，做好新生儿复苏准备，若可疑胎儿窘迫应适当放宽剖宫产指征；②剖宫产：重度ICP、既往有ICP史并存在与之相关的死胎死产及新生儿窒息及死亡史，高度怀疑胎儿窘迫或存在其他阴道分娩禁忌者，应行剖宫产结束妊娠[7]。

1.3 观察指标

记录所有研究孕妇就诊时的瘙痒症状、TBA、ALT和AST水平，同时记录病例组分娩孕周、产后出血量、胎儿窘迫、羊水污染、胎儿生长受限、早产、新生儿窒息、围生儿死亡等。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，多组间比较据用单因素方差分析F检验，组间两两比较采用SNK-q检验；计数资料采用率（%）表示，多组率的整体比较采用χ2检验，若期望值（t）<5时行Fisher精确检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。多组率的两两比较采用Bonferroni方法校正，检验水准α=0.017。

2 结果

2.1 各组孕妇皮肤瘙痒发生率、ALT和AST水平比较

对照组、ICP轻度组和ICP重度组皮肤瘙痒发生率、ALT和AST水平比较，各组间差异有统计学意义（P＜0.05）。ICP重度组的皮肤瘙痒发生率、ALT、AST水平高于ICP轻度组与对照组，ICP轻度组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 各组孕妇皮肤瘙痒发生率、ALT和AST水平比较（±s）

表1 各组孕妇皮肤瘙痒发生率、ALT和AST水平比较（±s）

注与对照组比较，aP<0.017；与ICP轻度组比较，bP<0.017；与对照组比较，cP<0.05；与ICP轻度组比较，dP<0.05；ICP：妊娠期肝内胆汁淤积症；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶

组别例数皮肤瘙痒[n（%）]ALT（U/L）AST（U/L）ICP轻度组ICP重度组对照组χ2/F值P值67 31 110 24（35.82）a 18（58.06）ab 2（1.82）58.620＜0.001 75.24±5.12a 168.65±11.43ab 22.34±2.46 8727.98＜0.001 74.23±4.61c 155.21±10.51cd 19.04±2.13 9390.39＜0.001

2.2 各组孕妇妊娠结局的比较

ICP轻度组和ICP重度组孕妇胎儿窘迫、羊水污染、早产、胎儿生长受限和新生儿窒息的发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；ICP重度组胎儿窘迫、羊水污染、早产、胎儿生长受限和新生儿窒息的发生率均高于ICP轻度组，差异有统计学意义（P<0.05）；围生儿死亡率方面，ICP轻度组与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），但ICP重度组高于ICP轻度组和对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而在产后出血发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）（表2）。

表2 各组孕妇妊娠结局的比较[n（%）]

2.3 ICP患者中皮肤瘙痒组和无瘙痒组在肝功能的比较

根据是否合并皮肤瘙痒症状将98例ICP患者分为瘙痒组和无瘙痒组，比较两组的TBA、ALT和AST变化水平。结果显示，瘙痒组的TBA、ALT和AST的水平明显高于无瘙痒组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 ICP患者瘙痒组和无瘙痒组间肝功能的比较（±s）

表3 ICP患者瘙痒组和无瘙痒组间肝功能的比较（±s）

注TBA：总胆汁酸；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶

组别例数TBA（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）瘙痒组无瘙痒组t值P值50 48 40.35±5.69 33.62±3.31 7.35＜0.001 160.74±16.43 70.24±11.57 31.99＜0.001 155.62±14.91 55.37±10.64 38.85＜0.001

3 讨论

在妊娠期间，女性的身体无论在生理方面，还是解剖结构方面都会发生许多变化，为确保胎儿最佳的生长条件，所有的系统和器官都会做出功能性调整，以便支持健康的妊娠过程[7]，其中肝脏是适应胎儿不断增长的新陈代谢需求的重要器官，在大多数女性妊娠过程中，其体内血清TBA适当增加，并且保持在正常参考范围内。ICP常表现为不同程度的皮肤瘙痒、肝功能异常以及脂肪泻，通常在产后48 h内表现很快恢复，产后病情恶化罕见，在某些病例中，异常肝功能缓慢恢复需要4～6周才能达到正常值，它对母儿均有一定的影响。

ICP是孕妇孕中晚期出现以不明原因的皮肤瘙痒和血清TBA升高为主要临床特点，其中无皮肤损伤的瘙痒是ICP典型的症状，常表现为严重瘙痒，波及四肢和躯干，特别是手掌和脚底，昼轻夜重，常导致孕妇不适感，严重者影响孕妇睡眠质量。本研究发现，ICP患者多数主要是以皮肤瘙痒为就诊原因，随着ICP病情逐渐加重，其皮肤瘙痒发生率、ALT及AST水平也在逐渐升高；且有瘙痒症状ICP患者体内的血清TBA、ALT和AST水平高于无瘙痒症状者，差异有统计学意义（P＜0.05），由此可见，ICP患者瘙痒发生率不仅与血清ALT及AST水平升高有关，还与TBA水平升高有相关性。有研究显示，ICP患者血清中TBA升高不是皮肤瘙痒的主要促分泌素，而是由于患者血清中逐渐升高的TBA损伤了肝细胞和肝内胆管细胞，导致了体内肝细胞坏死和凋亡，促使肝细胞内转氨酶溢出，使血液内转氨酶升高后刺激皮肤出现的皮肤瘙痒[8]。而另有研究报道，孕妇血清胆汁酸水平升高会刺激皮肤瘙痒[9]。因此，临床工作中应重视孕妇孕期皮肤瘙痒症状的发生，针对瘙痒症状进行血清生化等相关检查，明确病因，并积极予以治疗，减轻对患者的不良刺激，同时改善其睡眠质量。

目前国内外专家一致认为，ICP对母体的风险主要是产后出血，其原因ICP孕妇伴发明显的脂肪泻时，影响了脂溶性维生素K的吸收量，使机体凝血功能出现异常，导致产后出血的发生。本研究结果显示，98例ICP患者中有11例发生了产后出血，均为顺产后宫缩乏力导致，且产前均未伴发脂肪泻或凝血功能异常，病例组产后出血发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），分析原因与所研究的病例中产前未出现脂肪泻、凝血机制异常导致的产后出血有关，或与研究样本数量有限有关。故需要在今后研究中增加研究样本数量及多样性去进一步证实。早产是ICP孕妇常见的并发症，早产则会使新生儿患病率及死亡率增加。本研究结果显示，ICP组早产的发生率高于对照组，且随着ICP严重程度加重，早产发生率也逐渐升高，差异有统计学意义（P<0.05）。针对ICP导致早产原因中，有文献报道，孕妇血清中高水平的胆汁酸会刺激子宫平滑肌的收缩，从而导致早产发生，具体机制可能是有以下几种原因：①与孕妇体内高水平的胆汁酸与催产素、前列腺素等相互作用使子宫平滑肌纤维对催产素敏感性增加有关[10]；②母体血清胆汁酸水平升高可导致胎儿胆固醇代谢紊乱，通过降低胎儿体内16α-羟化酶活性，使脱氢表雄酮大量积累，后者可通过胎盘转化成雌二醇，进而诱导早产发生[11-12]；③因胎儿窘迫需要紧急剖宫产也是导致医源性早产的常见原因之一。故本研究结果进一步证实了ICP与早产关系密切。

本研究结果显示，ICP组中胎儿生长受限、胎儿窘迫、羊水污染、新生儿窒息发生率高于对照组，且病例组中随着病情加重，围生儿面临的上述风险也在逐渐增加，各组间差异有统计学意义（P<0.05）。有研究发现，孕妇血清中增高的胆汁酸可以通过细胞毒性作用破坏母体胎盘结构，使胎盘内血管发生收缩，增大胎盘血供的阻力，当胎盘绒毛间隙内血流量减少50%以上时，会降低胎盘供血供氧的储备功能，同时高水平的胆汁酸能使胎盘绒毛间物质转换功能下降，最终使母体通过胎盘供给胎儿的血供氧供减少，导致胎儿生长受限和胎儿宫内窘迫的发生；另外，高水平的胆汁酸能刺激胎儿胃肠道蠕动增加，进而促使胎儿粪便排出增多，加重羊水污染，故孕妇血清胆汁酸水平升高与羊水污染呈正相关[13]。本研究结果显示，98例病例组中发生2例死胎，均为未足月ICP重度，母亲血清TBA>80 μmol/L，均为经产妇，且孕期只产检2次，就诊时自诉有皮肤瘙痒，经检查确诊死胎。有研究报道，ICP导致死胎原因为：①孕妇体内胆汁酸水平升高一方面通过细胞毒性作用使胎盘灌注功能下降，胎盘内物质交换功能下降，使胎儿供血供氧下降，进而导致胎儿慢性缺氧；②母体内升高的胆汁酸通过胎盘进入胎儿体内后，通过发挥细胞毒性作用使胎儿的细胞内线粒体产生大量的氧自由基，进而损害胎儿器官功能[14-15]。研究表明，胎儿心肌细胞带有胆汁酸受体，称为体Farnesoid-X受体，该受体被发现与心脏损伤和心肌细胞凋亡有关[16]。轻度ICP对胎儿左右心室整体收缩和舒张功能无明确影响，但重度ICP可以同时损害胎儿左右室整体收缩和舒张功能[17]。因此，母体胆汁酸水平升高可能对胎儿心脏有潜在的毒性作用，可以导致胎儿心律不齐、心脏功能障碍，甚至使胎儿宫内死亡[18]。对于围生儿死亡率与ICP关系，本研究结果显示，ICP轻度组与ICP重度组比较，差异有统计学意义（P<0.05），提示围生儿死亡与ICP病情严重程度有关。在临床中应重视孕期ICP的筛查及管理，及时发现病情加重或胎儿窘迫征象，积极治疗或及时终止妊娠，以降低围生儿死亡的风险。

ICP发病有明显的地域性及种族差异，我国长江流域发病率较高。研究发现[19]，孕妇的年龄、孕周、受教育年限、多胎妊娠、自身免疫疾病及ICP家族史均为ICP发病的独立危险因素，其中高龄、农村人口、受教育程度越低，ICP发病率越高。此外，有研究发现，长期高脂饮食可使人体肠道黏膜的屏障功能受损[20-21]，肠道黏膜损伤后使血清总胆汁酸和脱氧胆汁酸含量增加[22]。故地理环境和饮食习惯也有可能在ICP发生中发挥重要作用。贵州西南部册亨县是布依族聚集地，也被公认为是布依族的主要发源地，全县约76%的人口为布依族群众。布依族群众中农村人口较多，整体文化及受教育水平普遍较低，且大部分群众分散居住，居住环境高山环绕，交通相对不便，耕地较少，生活水平相对较低，饮食习惯以高油脂和辛辣为主，饮食结构欠合理，故该地区ICP、贫血、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等妊娠合并症和并发症较为常见；且当地布依族女性生育率较高，高龄孕产妇较多，但总体人群到医院进行规范的孕前、孕期及产后保健意识不强，对各种疾病的相关知识缺乏基本的认识，导致孕产妇从妊娠至分娩始终处于风险相对较高的状态，从而使母儿并发症及死亡风险明显增加。迄今为止，未见国内外关于贵州布依族孕妇患ICP的病因和临床特征的相关报道。本研究首次对贵州布依族患ICP孕产妇的临床特征进行了相关分析，其结果与国内外研究其他人群结果基本一致。但因该地区该民族ICP患病率较高，孕产妇面临的妊娠不良结局风险也较大，因此，建议针对不同地区和不同人群患病情况，应提高各地区基层医务保健人员自身能力，加强基层妇幼保健宣传及管理工作，增强当地育龄期女性对妊娠前后相关知识的了解及保健意识；同时要积极加大当地群众的文化教育力度，提高当地群众整体文化水平。随着当地整体人群受教育水平逐渐提高，其生活习惯和饮食结构逐渐科学合理，对生殖健康知识及保健知识也逐渐有较多的认识，有利于降低当地布依族育龄期女性ICP等妊娠合并症及并发症的发生，从而降低母婴不良结局的发生。