特发性中枢性性早熟女童维生素D与体重指数、性激素水平的相关性分析

钱晔 陈晓波

首都儿科研究所附属儿童医院内分泌科，北京 100020

特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty，ICPP）是临床上常见的儿科内分泌紊乱性疾病之一，属于因下丘脑-垂体-性腺轴功能过早启动导致的性早熟[1]。ICPP多见于女童，临床症状多表现为8岁前出现第二性征或10岁前出现月经初潮，或第二性征发育快速进展，同时伴有身高和体重异常增长[2]。随着第二性征的过早发育与性成熟，患儿易产生相应的心理问题与社会行为异常，且性征发育进程的迅速进展会缩短发育分期间隔时间，导致短期内骨骼成熟过快从而出现骨龄超过实际年龄情况，骨骺提前愈合，对患儿成年终身高造成不利影响[3]。目前临床上主要通过第二性征发育情况对患儿进行性早熟的诊断与评估，缺乏明确的实验室检查指标[4]。本研究通过比较ICPP和同期体检正常发育女童的维生素D、体重指数（body mass index，BMI）及性激素水平，探讨维生素D水平与BMI、性激素水平的关系，了解维生素D影响性早熟的相关机制，以期为临床治疗ICPP提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2019年1月至2021年1月首都儿科研究所附属儿童医院收治的100例ICPP女童作为ICPP组。其中，ICPP诊断符合2015年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组发表的中枢性性早熟诊断与治疗共识中关于ICPP的诊断标准：8岁前出现第二性征乳腺发育或10岁前出现月经初潮，同时出现生长线性加速，并且除外其他可能引起ICPP的病因，最终诊断为ICPP。另选80名同期体检正常发育女童作为对照组。ICPP组中，年龄6.0～10.8岁，平均（7.92±0.55）岁；骨龄（9.87±0.61）岁；身高（1.44±0.51）m；体重（30.66±3.41）kg。对照组中，年龄6.0～10.8岁，平均（7.04±0.73）岁；骨龄（9.04±0.70）岁；身高（1.35±0.56）m；体重（31.17±3.81）kg。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。纳入标准：①经临床确诊为ICPP女性患者或快进展型青春期；②生长速率呈线性加速；③骨龄超出实际年龄1岁及以上；④性激素水平已达到青春期水平。排除标准：①外源性或继发性性早熟；②近一个月内使用激素药物、减肥药物等干扰研究药物；③临床资料不完整者。经首都儿科研究所附属儿童医院伦理委员会批准（伦理批号：NCT02427958）。

1.2 方法

1.2.1 体格检查经内分泌专科医师检查测量女童身高（m）、体重（kg）、第二性征发育等情况，并计算[BMI=体重（kg）/身高（m）2]、体重指数标准差评分（body mass index standard deviation score，BMI SDS）。

1.2.2 实验室检查采用电化学发光法测定25羟基维生素D3[25-hydroxyvitamin D3，25（OH）D3]水平；采用全自动化学发光免疫分析仪测定血清黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，FSH）、雌二醇（Estradiol，E2）水平。

1.2.3 治疗ICPP组女童注射缓释性促性腺激素释放激素类似物（Gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRHa）干预治疗，GnRHa治疗药物选择注射用醋酸亮丙瑞林（Takeda Pharmaceutical Company Limited，Osaka Plant，产品批号：493649，规格：3.75 mg），每28～30天注射1次。

1.3 观察指标及评价标准

观察比较ICPP组治疗前、治疗半年后和对照组血清中25（OH）D3、BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平。其中，BMI SDS根据2005年中国儿童体格发育指标进行计算，BMI SDS[5]=[（BMI/M）×L-1]/（L×S），M为中位数，L为偏度，S为变异系数。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者维生素D水平、BMI及性激素水平的比较

ICPP组患者治疗前的25（OH）D3水平低于对照组，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；ICPP组患者治疗后的BMI SDS、FSH、E2与对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；ICPP组患者治疗后的25（OH）D3、LH水平低于对照组，BMI高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；ICPP组治疗后25（OH）D3水平高于本组治疗前，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

表1 两组患者维生素D水平、BMI及性激素水平的比较（±s）

表1 两组患者维生素D水平、BMI及性激素水平的比较（±s）

注与ICPP组治疗前比较，aP<0.05；与ICPP组治疗后比较，bP<0.05；ICPP：特发性中枢性性早熟；25（OH）D3：25羟基维生素D3；BMI：体重指数；BMI SDS：体重指数标准差评分；LH：黄体生成素；FSH：促卵泡生成素；E2：雌二醇

组别25（OH）D3（ng/ml）BMI（kg/m2）BMI SDS（分）LH（U/L）FSH（U/L）E2（pg/ml）ICPP组（n=100）治疗前治疗后对照组（n=80）48.32±5.54 56.51±6.22a 66.34±7.46ab 21.41±3.08 20.21±3.04a 19.13±2.95ab 1.37±0.46 1.21±0.37a 1.13±0.35a 4.83±1.22 0.32±0.18a 0.43±0.21ab 5.24±1.93 1.52±0.43a 1.42±0.38a 152.71±12.92 21.30±3.86a 22.27±4.24a

2.2 25（OH）D3与BMI、促性腺激素及性激素治疗前水平相关性分析

Pearson相关性分析显示，治疗前ICPP女童的25（OH）D3与BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平呈负相关（P<0.05）（表2）。

表2 25（OH）D3与BMI、促性腺激素及性激素治疗前水平相关性分析

3 讨论

目前临床上认为ICPP主要病理表现为下丘脑-垂体-性腺轴过早启动，而下丘脑分泌的促性腺激素释放激素以及高度活跃的性腺轴机能可刺激性腺迅速成熟，并提高机体发育和代谢速率，促进患儿骨骼、肌肉等生长发育，并提前呈现第二性征[6]。维生素D在骨代谢中起重要作用，也被认为具有调节性成熟和生殖功能的作用，随研究进展而逐渐发现维生素D受体可见于垂体、卵巢或睾丸等内分泌腺体当中，表明维生素D可参与调节下丘脑-垂体-性腺激素分泌，或影响儿童青春期性发育启动[7]，且有研究[8]表明维生素D水平缺乏是性成熟发生的危险因素。

本研究结果显示，ICPP组患者治疗前的25（OH）D3水平低于对照组，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；ICPP组患者治疗后的25（OH）D3、LH水平低于对照组，BMI高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；ICPP组治疗后25（OH）D3水平高于本组治疗前，BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平低于本组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。经治疗后的ICPP女童的维生素D、体重指数及促性腺激素、性激素水平均有所改善，提示Gn-RHa可有效改善患儿体内性激素水平，并在一定程度上影响维生素D与体重水平。因此，应及早对ICPP患儿进行干预治疗。此外，脂肪堆积达到一定储备量以及一定的临界体重方可启动青春期开端，BMI是作为衡量肥胖程度的重要指标，可在一定程度上反映全身脂肪比例，被广泛应用于肥胖与性发育研究当中[9]。同时，性早熟女童分泌雌激素增多，亦会增加雌激素相关体脂含量。维生素D是人体内脂溶性类固醇衍生物，25（OH）D3是维生素D的活性状态。肥胖与性早熟两者存在错综复杂的内在联系，钟龙青等[10]研究表明，维生素D可通过作用于维生素D受体基因多态性而影响性早熟的易感性。另有研究[11]显示，维生素D与女童初潮时间提前有一定联系，且肥胖可能与维生素D水平不足有关，ICPP患儿骨龄普遍较实际年龄高，维生素D水平不足无法维持血清钙磷浓度稳定[12]，影响骨骼的进一步生长发育。因此，ICPP患儿往往与正常发育的女童在身高、体重、性激素水平等方面表现出显著差异，同时与性发育提前存在密切联系。

研究中相关性分析结果显示，治疗前ICPP女童的25（OH）D3与BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平均呈负相关（P<0.05）。分析原因可能为：ICPP患儿维生素D水平一般低于正常儿童，并影响患儿正常生长发育。ICPP女童性腺轴启动之后雌激素分泌增加，促性腺激素水平与性激素水平升高，同时饮食因素影响导致脂肪储量增加，引起脂代谢异常或胰岛素抵抗[13]，在一定程度上提高了BMI及BMI SDS。而维生素D水平缺乏可影响促性腺激素释放激素，升高雌激素水平[14]。性早熟女童的性腺轴功能被提前激活，同时促性腺激素释放激素可作用于垂体中促性腺激素释放激素受体，促进LH与FSH的分泌[15]，导致患儿性腺及性器官过早发育，骨龄增大，骨骺融合提前[16]。由于性早熟女童骨骼生长发育速度较正常女童快，对维生素D的需求量也相应提高，从而引起体内维生素D水平的消耗增加[17]。同时性早熟患儿体内雌激素的升高，进一步促进成骨细胞分化和骨生长，加速破骨细胞凋亡，并促使血清25（OH）D3转化以及进一步降低其水平[18]。因此，随着ICPP女童体内LH、FSH及E2水平的升高、BMI升高，25（OH）D3水平反而降低，呈负相关。说明维生素D水平缺乏可能引起体重变化，并影响性发育。既往有研究[19]表明维生素D缺乏情况普遍存在于ICPP患者中，其性早熟进展程度和维生素D缺乏程度呈负相关性，与本研究结果一致，此外本研究还提示在ICPP女童中，25（OH）D3与BMI、BMI SDS、LH、FSH、E2水平呈负相关。

综上所述，ICPP女童一般存在维生素D缺乏情况，其中与BMI增加及性激素水平升高密切相关，临床治疗ICPP应加强对维生素D水平的监测。因本研究中样本量偏小，且研究对象均来自同一治疗单位，因此具有一定局限性，其中各指标相互影响的机制有待进一步前瞻性研究验证。但本研究对ICPP组治疗前后和对照组的数据作出统计和分析后得出上述结论，相较既往一些仅分析了治疗组治疗前后变化而没有与对照组进行比较的研究具有较好的说服力，对于临床ICPP的相关研究具有一定参考价值。