重症医学科碳青霉烯类药物管理模式探讨

李 珍，蔡 郁，邢玉晶，徐 微，刘云凤，王 烨，孙艳萍，李影影

近年来，由于临床对碳青霉烯类抗菌药物的依赖与日俱增，导致此类药物的耐药率上升［1-3］。重症医学科（ICU）的老年患者居多，他们一般有严重的基础疾病、免疫功能相对较弱、住院时间相对较长、营养状况不良，而侵入性操作又多，导致发生各种院内感染的概率大大增加。据报道，ICU 住院患者平均感染率约为15.9%，而其他普通病房住院患者的感染率仅有5.4%［4,5］。高感染率造成了ICU 更多地使用抗菌药物，细菌耐药性不断上升，且检出的细菌倾向于高度耐药、多重耐药［6］，阻止细菌耐药性的进一步发展迫在眉睫。2018 年，《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》发布［7］，对此类药物的适应证、给药方案、病原学及疗效评估等进行了规定。

本文采用属性 AHM（attribute hierarchical model）赋权法与逼近理想解排序法（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）量化评价此类药物的合理性。TOPSIS 法是对趋同化的数据矩阵进行统计，然后计算评价指标与最优解和最劣解的相对接近程度，以此来判断评价优劣。由于所有指标的重要性不同，因此碳青霉烯类药物合理性的评价指标加入指标的权重更符合实际。加权TOPSIS 法在国内外已被广泛应用于医药卫生领域［8-10］。鉴于此，本文将属性AHM赋权法应用于TOPSIS 法，使其评价更加合理。AHM-TOPSIS 法能全面地体现每个指标的重要性，使最终评价结果更加客观、准确［11-12］。本文对病例进行回顾性分析，确定评价的各项指标及其权重，并基于TOPSIS 法对各病例进行评价，为该类用药的合理性评价提供参考。我们通过比较干预前后的碳青霉烯类药物使用情况，对ICU 该类药物合理使用的管理提出建议，以期能够为全院的碳青霉烯类药物合理使用提供依据，为推动我国医疗机构在加强此类药物的临床合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

从北京老年医院信息系统中采集数据，分别在干预前（2018 年1 月至2018 年12 月）及干预后（2019 年1 月至2020 年12 月）两个时间段采集ICU 住院患者碳青霉烯类药物的实际使用情况。

干预前后各抽取病例60 份，共抽取病例120份，然后进行合理性评价，病例样本分别用N1、N2、N3……N120 表示。收集相关资料，如患者基本信息，药物使用情况（药品名称、溶媒、给药剂量、给药途径、滴注时间、用药疗程、不良反应等）、会诊情况、病原学送检情况及动态疗效评估（实验室检查等），然后进行数据统计。

1.2 研究方法

干预前采用传统的用药管理模式，由主管医师书面填写碳青霉烯类药品申请单（无严格审核机制），提交至本科室主任、医务处审批备案。根据临床需要先开具处方后填写药品申请单；不定期点评使用碳青霉烯类药物的病例（无统一点评标准），将结果反馈给临床。各部门未形成协作联动机制。干预后采用多学科联合临床药师的干预模式。采用AHM-TOPSIS 法进行评价，将结果量化计算。

1.2.1 干预方法

结合国家关于碳青霉烯类药物的各种规范要求，根据北京老年医院情况制定《北京老年医院有关碳青霉烯类药物的临床应用与管理规范》（以下简称《管理规范》）。具体如下：用药前提交电子申请，审核通过后方可开具，在审批时，要求有明确指征；临时使用严禁超过24 h；用药前必须进行细菌培养的送检；每个月进行专项点评，根据最终点评结果及时整改，对未及时整改的医生给予相应处罚；信息中心负责此类药物管理的信息建设；组织开展多学科的联合培训；每个月月初，临床药师统计分析上个月的ICU 碳青霉烯类药物使用强度、使用率、微生物送检率等相关指标完成情况并及时反馈给ICU 主任，促进科室完成相关的指标。

1.2.2 干预效果评价指标

干预效果的评价指标包括碳青霉烯类药物使用率、特殊级抗菌药物的使用率、碳青霉烯类药物的使用强度。

碳青霉烯类药物使用率=（出院患者使用碳青霉烯类药物的总例次数/同期出院总人数）×100%；

特殊级抗菌药物的使用率=（使用特殊级抗菌药物的出院患者总例次数/同期总出院人数）×100%；

碳青霉烯类药物的使用强度=（累计DDD 数×100）÷（同期出院患者人次×平均住院天数），其中，累计DDD 数为比阿培南、美罗培南和亚胺培南/西司他丁3 种药物的DDD 数的总和。

以世界卫生组织公布的限定日剂量（defined daily dose，DDD）为药物利用研究的测量单位，计算碳青霉烯类药物使用强度。DDDs 为用药频度（累计DDD 数），DDDs 越大，说明该药的使用率越高。计算得出的抗菌药物使用强度则可以更全面地反映该类药物的使用情况。

DDD 数计算公式：DDDs=某药总用量／该药的DDD 值［13-14］。

1.2.3 AHM-TOPSIS 法

1.2.3.1 构建药物合理性评价指标体系

参考《管理规范》、药品说明书、相关指南制定了10 项评价指标。一般抗菌药物评价包括适应证、品种选择、给药方案、病原学及疗效评估，而特殊级抗菌药物一般包括处方与会诊权限的审核，其中给药方案中包括溶媒、疗程、剂量与频次、滴注时间与配伍、联合用药。具体10 项指标分别为适应证（C1）、病原学及疗效评估（C2）、品种选择（C3）、溶媒（C4）、疗程（C5）、剂量与频次（C6）、不良反应的发生与处理（C7）、滴注时间与配伍（C8）、处方与会诊（C9）、联合用药（C10），详见表1。

表1 评价指标详情

续表1

1.2.3.2 基于AHM-TOPSIS 法进行评价

第一，建立病例评价数据库。根据评价标准对每份病例进行评价，完全符合的为10 分，不符合的为0 分，基本符合的根据情况为3、5、7 分，得到10 个指标的评价结果，将结果录入Excel，对打分结果进行趋同化处理，并建立数据矩阵。

第二，建立指标权重。采用属性AHM 赋权法确定各指标的权重［15］。共计10 个指标Xj(j=1,2,…,10)，分别比较其相对重要性，确定每个指标的权重。将权重量化为数值，数值无单位仅表示一个指标相对于另一个指标的相对重要性，其数值越大表示重要性越高，反之则越低。本文依照公式（1）进行一致性评价，再依照公式（2）计算求得指标相对属性权重向量。

10 个指标的权重向量用Wj表示，j=1,2,…,10。

令函数g(x)为：

定义j集合Qi为：

式中，μij表示第i个指标相对于第j个指标的重要性值；μji表示第j个指标相对于第i个指标的重要性值；μii表示第i个指标与自身的比较，依据数学规律，μii=0，μij+μji=1。

第四，计算评价结果的加权欧式距离。根据公式（3）和（4）计算某病例评价结果与最优解的加权欧式距离，再应用公式（5）计算它的接近程度（Di），接近程度在0～1 之间。越接近1，表示评价结果越接近最优解，碳青霉烯类药物的应用合理性越好。设定Di＝1.0，为用药完全合理，Di≥0.8 为用药合理，0.6≤Di＜0.8 为用药基本合理，Di＜0.6 为用药不合理。根据文献［16］，对每个病例的合理性进行分层评价，计算过程如下。

1.2.4 统计学方法

2 结果与分析

2.1 干预前后碳青霉烯类药物的使用改变情况

2018 年1 月至2020 年12 月，ICU 总出院患者728 例次，干预前共计283 例次，干预后共计445 例次。干预前后的性别比例、平均年龄、平均住院天数、抗感染药物使用率差异均无统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 干预前后一般情况

干预前后患者的感染诊断多为肺部感染，还有急性下呼吸道感染、腹腔感染、脓毒性休克和菌血症。干预前后感染诊断分布的差异无统计学意义（P＞0.05），详见表3。

表3 感染诊断具体情况

干预前碳青霉烯类药物的使用率为32.16%，干预后为23.37%，差异有统计学意义（χ2=6.81，P＜0.05）。干预后比阿培南和亚胺培南/西司他丁的使用率较干预前显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表4。

表4 干预前后比阿培南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南的使用变化情况

特殊级抗菌药物使用率也明显减少，由干预前的48.06%下降至39.78%，差异有统计学意义（χ2=4.84，P＜0.05）。

干预后，ICU 应用碳青霉烯类药物的累计DDDs 及使用强度2 项指标比干预前都有明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），详见表5。

表5 干预后累计DDDs、使用强度情况

2.2 用AHM-TOPSIS 法计算结果

首先进行权重的计算及最优解和最劣解的确定：采用AHM 赋权法进行一致性检验，满足一致性要求，得出各个评价指标的相对属性权重系数、最优解和最劣解，详见表6。

表6 指标层的相对权重、最优解、最劣解

对 120 份纳入病例按照评价标准进行打分后，运用已经赋权的TOPSIS 公式计算出接近程度（Di），得出合理性评价的结果，详见表7。

表7 评价指标值的接近程度Di统计结果

点评病例中与最优方案接近程度大于等于0.8的（合理病例）由干预前的18 例（30.00%）上升至49 例（81.67%）（χ2=32.48，P＜0.05）。

查看Di偏低的病例，发现药物使用的问题主要表现为适应证、病原学及疗效评估不适宜，详见表8。

表8 干预前后评价指标合格例数比较

干预前送检率为41.67%，干预后送检率为83.33%（χ2=22.22，P＜0.05）。无用药指征的不合理处方比例也明显下降，由66.67%减少到15.0%（χ2=33.15，P＜0.05）。ICU 跨级别使用碳青霉烯类药物的比例由38.33%下降到3.33%（χ2=22.28，P＜0.05）。

品种选择不合理的病例干预前后均为中枢神经系统感染，选用亚胺培南、比阿培南，其实应选用美罗培南。剂量与频次不合理的病例，干预前后均未根据肌酐清除率调整用药剂量，肾功能受损的患者在使用亚胺培南或美罗培南时均应按照肌酐清除率进行减量。溶媒不合理的病例为未按要求进行稀释，如有病例使用0.6 g 比阿培南溶解于0.9%氯化钠注射液100 mL，0.6 g 的比阿培南应溶于200 mL 溶液中。联合用药不适宜主要为碳青霉烯类联合丙戊酸钠，二者联合使用会使丙戊酸的血药浓度降低而导致癫痫发作风险增加，因此不建议联合使用。

3 结论与讨论

3.1 多学科综合管理碳青霉烯类药物的模式探讨

本文中，管理前ICU 初始抗感染治疗方案经验性使用碳青霉烯类药物属于无指征用药，此类患者多为重症肺部感染患者，60 份病例中有35 份没有进行相关病原学送检，而《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》已有明确规定，病原学检查及药敏结果是考察碳青霉烯类抗菌药物使用是否规范的关键指标。在用药前，若条件允许，应尽可能地送检微生物标本，这项规定促使该类抗菌药物的送检率明显升高。无用药指征的不合理处方比例也明显下降。这些结果表明，一系列的管理措施能够显著减少无指征用药率。

在管理前，ICU 跨级别使用碳青霉烯类药物的比例为38.33%，并且未在一天内补写会诊记录或查房意见。本文中，通过HISS 信息系统的信息管理，并在多学科联合培训中强调处方医生一定注意不要越级使用和开具处方的相关规定，干预后跨级别使用碳青霉烯类药物的比例锐减至3.33%。

上述研究结果表明，北京老年医院实行的多学科的管理模式，促进了此类药物在临床上的合理应用。也有研究表明，采用此类干预模式能够有效规范碳青霉烯类药物在临床上的使用，这些结果与本文的结果是一致的；但不同的是，该研究中，处方的点评结果还纳入了本科室的绩效考核，如果反馈后医师不予整改，将对其进行暂停3 个月处方权的处罚［17］。本文中，北京老年医院的管理措施中只有相应处罚，并未纳入绩效管理，处罚力度不够，此方面有待加强。

3.2 在评价中应用AHM-TOPSIS 方法

传统的点评方法，主要是针对单个指标参考药品说明书、指南进行点评分析。传统方法的局限性在于，点评结果依赖于点评人员的主观判断，一致性较差，同一份病例，不同人员点评的结果差异较大，导致点评结果对后续合理用药指导意义不大。采用AHM-TOPSIS 法将结果量化计算，并且对指标进行加权，这样既客观地利用原始数据又考虑了指标的重要性。该方法降低了主观的随意性，并且得到的是综合评价的结果，更加客观科学、直观、全面，可以更好地为临床提供参考。

4 结语

综上所述，本文在ICU 中应用多学科综合管理碳青霉烯类药物的模式，同时基于AHM-TOPSIS构建了一种评价该类药物合理性的评价体系，对干预前后此类药物使用情况进行了比较分析。分析结果显示，该类药物的使用率、使用强度等指标均有显著改善，说明此种管理模式有一定成效，应长期持续应用；使用AHM-TOPSIS 法评价此类抗菌药物是可行的，今后可扩大点评的科室范围，加大点评力度。但本文仍存在一定的局限性，如本文仅涉及一个科室，病例数量有限，在后续的研究中将继续扩大范围。