药物相互作用早期临床研究在创新降糖药中的应用进展*

项雪梅，阙琳玲，黄 凯，储楠楠，张继胜，顾逸飞，贺 晴**

1 南京医科大学无锡临床医学院，无锡 214023;2 南京医科大学附属无锡人民医院药物临床试验机构，无锡 214023

新药与其他药物之间的相互作用研究是药物研发过程中安全性和有效性评价不可或缺的一部分。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）以及我国国家药品监督管理局（NMPA）等药品监管机构都颁布了药物-药物相互作用（DDI）研究的指导原则[1-3]，明确规定任何一个新药的上市，如果其开发旨在与其他药物合用，原则上应开展DDI 临床研究。目前全新作用机制的降糖药是一大研发热点，一些新型药物不断涌现，如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双重受体激动剂Tirzepatide[4]、胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）的双重激动剂IBI362[5]，以及新型的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）泛激动剂西格列他钠等[6]，给糖尿病患者带来了新的治疗选择。糖尿病患者往往伴有高血压、血脂代谢紊乱等合并症，临床上常常需要多种药物联合治疗，由此带来较高的DDI 风险。因此，创新降糖药在药物研发早期都要进行DDI 临床研究。现以创新降糖药的DDI 早期临床研究为切入点，结合国内外指南、NMPA 和FDA 网站登记的DDI 试验信息以及相关文献，对创新降糖药物DDI早期临床研究设计和实施过程中需要考虑的关键因素进行综述，以期为开展DDI 临床研究提供参考。

1 研究类型选择

1.1 指针药物DDI 临床研究

在DDI 临床研究开始之前，研究者可根据体外数据，得到代谢酶或转运体在创新降糖药的吸收、分布、代谢、排泄过程中的贡献，并据此确定进行指针药物DDI 临床研究的必要性。指针药物研究针对特定的代谢途径，考察了体内发生DDI 最严重的情况，并且试验结果可外推至具有相似酶或转运体途径的药物[7]。FDA 官网对不同代谢酶/转运体使用何种指针药物已有推荐[8]。近5 年已发表的部分创新降糖药DDI 指针药物临床研究汇总见表1。

表1 创新降糖药指针药物DDI 临床研究信息汇总

1.2 临床合并用药的DDI 研究

应用更广泛的一类DDI 研究是临床合并用药的研究。查阅2015 年以来发表的文献以及2013 年、2017 年以来分别在NMPA 药物临床试验登记网站（http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html）和FDA临床试验登记网站（http://www.clinicaltrials.gov）上登记的创新降糖药DDI 临床研究，总结了可选择的临床合并用药，包括其他作用机制的降糖药（见表2）和其他治疗领域（如抗血小板药物、降压药、降脂药等）的药物选择（见表3），药物选择的原则是基于临床合用的可能性以及治疗窗的大小。如二甲双胍是许多国内外指南推荐的2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联用中的基本用药[13，14]，NMPA 颁布的指导原则中明确规定，创新降糖药需进行与二甲双胍临床合并用药的DDI 临床研究[3]，故与二甲双胍的DDI 研究是数量最多的。

表2 创新降糖药DDI 临床研究中可供选择的具有不同作用机制的降糖药汇总

表3 除降糖药外其他临床合并用药汇总

若创新降糖药的吸收依赖胃内pH 值，需进行与抑酸药的DDI 临床研究，如口服索马鲁肽含有小分子吸收促进剂8-（2-羟基苯甲酰氨基）辛酸钠，其通过升高胃内pH 的方式促进索马鲁肽的胃内吸收，故进行了索马鲁肽与奥美拉唑的DDI 临床研究[15]。针对具有pH 依赖的药物，FDA 已发布其与抑酸药同服的DDI 临床研究指导原则，供研究者参考[16]。

1.3 DDI 模拟研究

在已有试验药物药代动力学（PK）数据的情况下，可以通过建立基于生理的药代动力学（PBPK）模型来进行DDI 模拟研究以达到豁免部分DDI 临床试验的目的[32]。查阅2021 年FDA 批准上市的50 个新药审评报告[33]，共15 个创新药物在DDI 临床研究中使用了PBPK 模拟的方法，主要集中于经代谢酶或转运体介导的DDI，主要解决的问题为（1）在体内已进行强效指针抑制剂和诱导剂的DDI 临床研究后，模拟中效和弱效指针抑制剂和诱导剂的DDI临床研究，研究结果可支持剂量调整；（2）在体内已进行低剂量指针药物研究，使用PBPK 模拟创新药或指针药物在更高剂量下的DDI 情况；（3）在进行DDI 临床研究前预测体内DDI 的大小，以支持是否开展DDI 临床研究决策。

2 研究人群和样本量的确定

通常选择在健康男性和女性受试者中进行创新降糖药DDI 临床研究。特殊情况下，如果出于安全性考虑或为取得一些药效动力学（PD）研究指标，不适于在健康人群中开展时，也可选择在2 型糖尿病患者中进行。如新型葡萄糖激酶激动剂Piragliatin与辛伐他汀、格列美脲的DDI 临床研究[34，35]纳入2型糖尿病患者作为研究对象，因Piragliatin 25 mg即可使健康受试者空腹血糖降低20%，而糖尿病患者服用200 mg 仍然有较好的耐受性和有效性。为考察最大剂量下的DDI 程度，选择健康受试者是不太合适的，因此试验在患者中进行。在一般情况下，DDI 受试者样本量的计算应考虑DDI 程度大小和变异，并考虑受试者个体内变异和脱落率的影响。

3 研究设计方法

根据研究需求，研究者可以选择单向或双向的DDI 临床研究。单向研究只考察创新降糖药对相互作用药物的影响或相互作用药物对创新降糖药的影响。双向研究即考察两者相互之间的影响。

以单向设计为例，DDI 临床研究一般可分为交叉设计和平行设计（均为开放设计，见表4）。根据是否随机分组，交叉设计又可分为单序列交叉设计和随机交叉设计。交叉设计采用了自身对照的方法，减少了受试者个体间变异，设计更为科学、合理、经济。

表4 单向设计类型及流程示意

在交叉设计不可行时，如药物半衰期过长，可以采用平行设计。由于平行研究所需样本量较大，个体间变异较高，研究结果容易产生较大偏倚[36]，因此各国指导原则均不推荐作为首选使用[1-3]。现主要介绍的是单双向研究中的交叉设计。

3.1 单序列交叉设计

单序列交叉设计，也称为固定序列设计，即所有受试者进入同一个给药序列，完成单药和联合用药两个给药周期，两周期间设置清洗期。给药和采血设计示意见图1。该种设计方法较为简单易行，适用于半衰期较长的药物。Hausner H 等[37]在健康受试者中进行的一项索马鲁肽与二甲双胍等药物的相互作用研究中，首先所有受试者接受二甲双胍单药稳态给药，清洗期结束后，所有受试者进入索马鲁肽稳态给药周期并在达稳态后进行二者共同给药。该种研究方法可避免由于促变药的首先使用对第二周期单药的PK 产生的遗留效应。

图1 单向单序列交叉设计

若要得到双向DDI 研究结果，可加入另一相互作用药物的单药阶段，并完成PK/PD 采样。如在恒格列净与二甲双胍的DDI 临床研究中[38]，完成了3个周期的PK 采集，分别为二甲双胍单药、恒格列净稳态后及恒格列净合并二甲双胍给药阶段，才可得到恒格列净和二甲双胍之间是否有PK 相互作用的结论。

3.2 2×2 交叉设计

2×2 交叉设计通过随机化的方法，将受试者随机分为两组，第一组第一周期为单药给药，第二周期为两药联合给药，第二组受试者给药顺序与第一组相反（见图2）。这种设计的优点在于同时考虑了相互作用效应与给药顺序效应对结果的影响，且可以通过纳入较少的受试者实现较高的检验效能。在一项度拉糖肽与华法林的单次给药DDI 临床研究中[39]，16 名健康受试者随机分配到两个序列中，其中一个序列给药顺序为：第一周期仅服用华法林10 mg；第二周期第一天接受度拉糖肽注射给药，第三天接受华法林给药（合并给药阶段），两周期间设置清洗期。另一组受试者两周期给药顺序相反。

图2 单向2×2 交叉设计

3.3 3×3 正交拉丁方设计

为实现双向DDI 研究结果，通常还需要加入另一相互作用药物单独给药周期。假设A 为创新降糖药S 单药给药周期，B 为相互作用药物I 单独给药周期，C 为创新降糖药S 和相互作用药物I 联合给药周期，序列的分配可以使用3×3 正交拉丁方设计，其给药顺序见图3。一项二甲双胍与西格列他钠的DDI 临床研究[40]及一项托格列净与格列美脲、二甲双胍等药物的DDI 临床研究[41]即采用这种设计方法。这种设计的优点是提高了研究效率，所需受试者数量较少，但均衡性较差。

图3 双向3×3 正交拉丁方设计

3.4 二重3×3 拉丁方设计（Williams 设计）

二重3×3 拉丁方设计即3 周期、6 序列随机交叉研究，也称为具有三种治疗的Williams 设计，是在3×3 正交拉丁方设计基础上的优化，6 种给药序列见图4。该研究设计应用较为广泛，在多项降糖药与其他降糖药的DDI 研究[42]中均采用了该设计。这种设计方法相比3×3 正交拉丁方设计，减少了给药顺序、周期和遗留效应对研究结果的混杂影响，均衡性更好，研究结果可靠性更高。

图4 Williams 设计

4 给药方案

4.1 给药剂量

根据FDA 颁布的DDI 指导原则，为观察到最大程度的药物相互作用，促变药应在安全的前提下使用推荐给药方案中的最大剂量和最短给药间隔。

对于GLP-1 受体激动剂，很多研究采用滴定给药的策略[37，43]，即从小剂量开始，逐步滴定至目标剂量。这样的给药方式是基于该类药物普遍具有胃肠道不耐受的不良反应，为提高受试者依从性以及出于伦理考虑，建议采用滴定给药设计。

4.2 给药方式

4.2.1 单次/稳态给药 一般情况下，促变药和受变药均推荐在稳态条件下进行DDI 评估。由于阶段酶抑制剂的合用致使受变药半衰期增加，此时需延长受变药的给药时间以确保达到稳态，可设置稳态谷浓度采血点以检查受试者多次服药的依从性。

若底物药物是长半衰期药物，则促变药应持续给药至底物药物的3～5 倍半衰期。在一项评估达格列净与华法林、地高辛的DDI 临床研究中[44]，地高辛、华法林均采用单次给药，达格列净多次给药达稳态，原因是地高辛和华法林相比达格列净具有更长的半衰期。

另外，如促变药是诱导剂时，指导原则规定需连续给诱导剂两周以获得其对代谢酶/转运体的最大影响[11]。对于抑酸药奥美拉唑，其抑制胃酸分泌作用随着每日一次给药逐渐增加，直至连续给药4 天后达到最大药理效应，因此奥美拉唑需多次给药达稳态后进行DDI 评估[15]。

4.2.2 联合给药阶段共同给药时机 在大多数情况下，促变药和底物药物可以同时服用。设计给药时机的另一个考虑是使观察到的DDI 最大化。

（1）在创新降糖药血药浓度达峰值（Cmax）时给予相互作用药物。如在索马鲁肽和二甲双胍、地高辛的研究中[37]，在索马鲁肽末次给药后48 h 处（即索马鲁肽的稳态Cmax处）进行二甲双胍稳态末次给药，并对二甲双胍进行PK 采集，此时可以观察到索马鲁肽对二甲双胍最大程度的DDI。

（2）部分抑酸药在给药2～3 h 后达最大药理效应，如奥美拉唑在给药后2 h 抑酸作用最强，可考虑创新降糖药在奥美拉唑给药后2 h 服用[15]。

另外，为观察交错给药是否会使DDI 减小，可选择几种不同的共同给药时间进行研究。如在他司鲁肽的DDI 研究中[43]，相互作用药物分别在他司鲁肽首次注射给药时合并使用，以及在他司鲁肽完成4 次注射达到稳态后再一次进行联合给药，并分别进行PK 采集，以观察多次给药受试者对胃肠道不良反应产生耐受后，是否会使DDI 减小。

5 DDI 临床研究实施

5.1 保障安全性

（1）低血糖事件风险控制。在创新降糖药的DDI临床研究中，在给药开始前应针对低血糖事件的表现对受试者进行宣教，必要时应增设血糖监测点。

（2）警惕华法林出血风险。在创新降糖药DDI临床研究中，华法林所用剂量较高（2.5 mg、10 mg 或25 mg，超出常用剂量），需警惕出血事件的发生。推荐作国际标准化比值（INR）监测，预防出血风险。

（3）警惕地高辛中毒事件。地高辛治疗窗窄，在DDI 临床中使用的剂量较高（经常使用负荷剂量0.5 mg，高于常用剂量），因此，应警惕心律失常、胃肠道不良反应等地高辛中毒表现，可通过心电图、血电解质监测、地高辛血药浓度监测等加强管理。

（4）关注胃肠道不良事件。患者在服用二甲双胍或GLP-1 受体激动剂类降糖药时，常伴有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道不耐受现象，但一般会在多次给药后耐受，在健康受试者身上也有类似的效果。因此应注重对受试者的宣教，降低其恐惧心理。

对于创新生物制剂类降糖药，还应尤其关注免疫原性的监测及免疫系统不良事件，对于注射类药物，还要关注注射部位的反应。

5.2 加强受试者管理

在DDI 临床研究中，由于研究目的是为了得到药物单用和合用状态下的PK 参数的变化是否具有统计学差异，因此单用和联用阶段的受试者饮食应尽量保持一致，以减少对研究结果的外部干扰。

6 试验结果的解读

6.1 药代动力学指标

在各国指南和文献中，DDI 临床研究通常推荐AUC0-inf及Cmax等PK 参数作为终点指标。在合并及不合并使用促变药时，PK 参数的几何均值比90%置信区间处于80%～125%时，可以认为DDI 无临床意义[1-3]。

6.2 药效学指标

二甲双胍依赖于有机阳离子转运体（OCT1）的肝窦摄取，而肝脏是发挥二甲双胍降糖作用和产生罕见的严重毒性-乳酸酸中毒的主要部位。另外，它主要是通过转运体OCT2/多药及毒性化合物外排转运体（MATEs）1/2-K 被肾小管主动转运清除[45]。已有报道表明，二甲双胍的疗效和毒性的改变与全身暴露变化并不完全相关[46]。因此，通过进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）来评估二甲双胍的降血糖作用，用该PD 参数对PK 指标进行补充是比较合适的[47]。在一项评估依格列汀与二甲双胍的DDI 研究中，以给药前进行一次OGTT 试验结果作为基线，并在每阶段给药达稳态再进行一次OGTT 试验。评价指标可以描述为相对基线，血糖-时间曲线下面积的减少ΔAUGC 以及血糖峰值浓度差值ΔGmax，OGTT 无效应边界为0.75～1.33[47]。

另外，华法林常用的PD 指标为INR-时间曲线下面积的增量iAUCINR以及INRmax[37,44]。在DPP-4i类创新降糖药的DDI 临床研究中，常常采用DPP-4i 单独使用阶段及与其他药物合用阶段的血浆DPP-4 活性的效应-时间曲线下面积作为PD 终点。对于SGLT-2i 类创新降糖药的DDI 临床研究，常常进行每个时间段内尿糖排泄（UGE）检测作为PD 指标[41，42]。

7 结语

DDI 临床研究是创新降糖药研发和上市前的风险获益评估中很重要的一部分，各国指导原则的出台促使DDI 临床研究成为一种常规要求。不同的需求和药物特性使得创新降糖药的DDI 临床研究有着设计多样化的特点，故可根据自身研究目的和产品特性选择最合适的设计方法开展DDI 临床研究。在该项研究中，应在保证受试者安全性的基本要求上，追求DDI 结果的精确性，同时考虑效率与经济性，并符合伦理要求，保障受试者权益。