卡瑞利珠单抗联合化疗治疗中国晚期非小细胞肺癌的成本-效果分析*

顾永丽，孙增先，管 欣，李 月，徐 艺**

1 连云港市第一人民医院 药学部，连云港 222000；2 中国药科大学 国际医药商学院，南京 211198

肺癌是中国乃至全球癌症相关死亡的主要癌种，其5 年相对生存率19%[1]。大约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）[2]，并且这些患者中大约一半在诊断时已发生转移[3]。以往大多数无驱动的转移性NSCLC 患者的标准治疗一直是基于铂的化疗[4]，但预后较差，总生存期（OS）为10.3～12.6 个月[5]。近年来，免疫疗法和免疫检查点抑制剂的出现为NSCLC提供了新的治疗选择。卡瑞利珠单抗是一种人源化的高亲和力单克隆IgG4-kappa 抗体，与PD-1 受体结合后阻断PD-1/PD-L1 信号通路的传导，解除免疫抑制从而发挥抗肿瘤作用[6]。一项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床试验（CameL 试验）表明，与单用化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长晚期NSCLC 患者中位无进展生存期（11.3 个月vs 8.3 个月，P ＜0.001）和中位总生存期（27.9 个月vs 20.5 个月，P=0.011 7）[7]。中国临床肿瘤学会推荐将卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞作为无驱动基因的晚期非鳞状NSCLC 患者的一线治疗。而卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞费用较高，该方案是否具有经济性尚不清楚，故本研究将对其进行经济学评价。

1 资料和方法

1.1 目标人群

本研究是基于CameL 试验，故目标人群与CameL 试验一致：确诊IIIB-IV 期非鳞状NSCLC，无EGFR 或ALK 基因突变，既往无全身化疗，至少存在1 个可测量病灶（RECIST1.1 标准），ECOG 评分为0～1 分，预期寿命至少为3 个月。

1.2 干预方案

卡瑞利珠单抗联合化疗组：给予卡瑞利珠单抗（200 mg）与卡铂（AUC，5 mg·mL-1·min-1）和培美曲塞（500 mg·m-2）；化疗组：给予卡铂（AUC，5 mg·mL-1·min-1）和培美曲塞（500 mg·m-2）。

两组方案均在每人3 周治疗周期的第1 天静脉内给药，持续4～6 个周期，然后两组分别使用卡瑞利珠单抗加培美曲塞或单独使用培美曲塞维持治疗，直到疾病进展。CameL 试验允许患者在疾病进展后从化疗组交叉接受卡瑞利珠单抗单药治疗。

1.3 模型结构

应用TreeAge 2011 软件，根据CameL 试验数据和相关文献数据建立马尔可夫模型，共包括3 种互斥的健康状态：无进展生存期（PFS）、疾病进展期（PD）和死亡（Death）。假定所有模拟患者均以PFS 状态开始，并且在下一个周期中保持相同状态或移至另一状态，进行半周期校正。依据临床治疗方案，将模型的循环周期设定为3 周，拟时限设为20 年。

该模型的产出指标包括两种治疗方案的成本和质量调整生命年（QALY），根据《中国药物经济学评价指南2020》的推荐[8]，采用5%的贴现率对成本和健康产出进行贴现，并将我国2020 年3 倍人均国内生产总值（GDP）作为QALY 的阈值。通过计算增量成本-效果比（ICER）并与预先设定的意愿支付阈值（WTP）进行比较，以判断方案的经济性。

1.4 临床数据

本研究的临床数据来源于CameL 试验，通过对该试验的PFS 曲线和OS 曲线进行参数分布拟合，并外推得到患者的长期生存数据。使用Engauge Digitizer 软件（https://github.com/markummitchell/engaugedigitizer/releases）对CameL 试验的无进展生存曲线（PFS）和总体生存曲线（OS）进行数据提取。

本研究使用R 语言3.6.3 软件重构患者个体水平数据并进行生存曲线的参数分布拟合，包括Exponential 分布、Weibull 分布、Log-normal 分布和Log-logistic 分布；根据赤池信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC）进行拟合优度检验，AIC 和BIC越小表示拟合优度越好。最终采用Weibull 分布对生存曲线进行拟合（见表1、图1）[9]。再利用R 语言求算曲线的分布参数，包括尺度参数（λ）和形状参数（γ），依据各曲线的分布参数（见表1）计算两种治疗方案下随时间变化的转移概率。

表1 试验组和对照组OS 曲线和PFS 曲线拟合的AIC 和BIC 值

图1 生存曲线拟合情况

1.5 成本

本研究对直接医疗费用进行分析。成本投入仅对每种治疗策略的直接医疗成本进行建模。直接医疗费用包括卡瑞利珠单抗和一线化疗方案的药品费用、支持治疗费用、常规随访费用、二线治疗费用、疾病终末期姑息治疗费用、治疗严重不良反应的费用。价格和成本信息来源于已发表的文献。

1.5.1 药品成本 根据CameL 试验，卡瑞利珠单抗+化疗策略，包括静脉注射200mg 卡瑞利珠单抗10 个周期，培美曲塞500mg·m-210 个周期，卡铂5 个周期。化疗策略包括培美曲塞500mg·m-27 个周期和卡铂4 个周期。进展后的后续治疗基于CameL 试验，见表2。卡瑞利珠单抗在中国的成本为每200mg 2928元。常规化疗和后续治疗的成本基于当地中标价格[10]。对于化疗剂量，假设中国人的平均体重65kg，身高1.64 m，对应体表面积（BSA）为1.72 m2[11]。

1.5.2 药品不良反应成本 本研究仅纳入≥3 级且发生率居前的不良反应，包括中粒细胞减少、白细胞计数下降、贫血和血小板计数减少。假设患者不良反应发生后，仅在第1 周期进行处理，其成本见表2。

1.6 效用值

根据Nafees B 等[12]的文献报道，对PFS 阶段的效用值取0.804，对PD 阶段的效用值取0.321，并考虑了由于治疗相关等级3/4 毒性引起的负效用[12]。不良反应的发生率乘以相应的负效用值，以估计不良反应引起的QALY 损失。见表2。

表2 Markov 模型参数基础值及变化范围

1.7 敏感性分析

1.7.1 单因素敏感性分析 各参数在现有值的基础上作±20%浮动，逐个计算单一参数改变对ICER值的影响，将计算结果绘制龙卷风图。见图2。

图2 单因素敏感性分析龙卷风图

1.7.2 概率敏感性分析 根据变量范围及分布形式重复抽样，进行1000 次蒙特卡洛模拟（其中成本数据采用Gamma 分布，效用值及其他事件发生率采用Beta 分布），根据蒙特卡洛模拟结果绘制成本-效果可接受曲线。

1.7.3 情景分析 在中国的全民医疗保险制度下，报销比例卡铂为100%，培美曲塞或多西他赛为90%，卡瑞利珠单抗为70%。此外，不同类型的医疗保险亦有不同的报销比例：职工医疗保险的报销比例为80%，城乡居民医疗保险报销比例为65%。因此，医疗保险支付的费用为：药品费用×药品定额报销比例×不同类型医疗保险的报销比例。

2 结果

2.1 基础分析结果

结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组与单用化疗组相比，增量效果为0.395QALYs，增量成本为48786元，故计算的ICER 值为123509 元/QALY（见表3）。2020 年中国人均GDP 为72 447 元[13]，WTP 为3 倍人均GDP 即217 341 元，ICER 值低于WTP，故卡瑞利珠单抗联合化疗方案更具有经济性。

2.2 情境分析

情景分析①，从城乡居民医疗保险的角度来看，卡瑞利珠单抗联合化疗的方案更具经济性，ICER 为101 959 元/QALY。情景分析②，从职工医疗保险的角度来看，ICER 为103 393 元/QALY，也是卡瑞利珠单抗联合化疗的方案更具经济性。见表3。

表3 成本效果分析的基础分析及情景分析结果

2.3 敏感性分析

2.3.1 单因素敏感性分析 结果显示，无进展状态的效用值，卡瑞利珠单抗和培美曲塞的成本，进展状态的效用值和贴现率对结果的影响较大；但无论变量如何变化，卡瑞利珠单抗联合化疗的ICER 值始终低于我国的WTP。见图2。

2.3.2 概率敏感性分析 根据此分析所得的成本-效果可接受性曲线看出，当WTP 为我国3 倍的人均GDP 时，联合治疗具有100%的成本效益。见图3。

图3 成本-效果可接受性曲线

3 讨论

本研究采用Markov 模型，分析了卡瑞利珠单抗联合一线化疗药治疗晚期非鳞状NSCLC 的成本效果，结果显示，在3 倍人均GDP 阈值下，卡瑞利珠单抗联合化疗在治疗过程中具有成本效果优势。本研究还发现从医保支付方角度，卡瑞利珠单抗联合化疗方案也具有更好的经济性。本研究与Zhu C 等[14]和Qiao L 等[15]的研究结论一致。Zhu C 等[14]的研究使用了分区生存模型，结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组的ICER 值为每QALY-7 382.72 美元，即卡瑞利珠单抗联合化疗组成本更低，效果更优[10]；Qiao L 等[15]的研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组的ICER 值为每QALY 8 378 美元，具有经济性；然而，与本研究相反，Xiang G 等[16]研究考虑早期停药人数比例较高，模型对生存曲线进行了向下校正，导致了较低的QALY，结果显示，卡瑞利珠单抗与化疗联合使用的ICER 值为每QALY 63 080 美元，远高于我国的WTP；Qiao L 等[15]的研究采用的是医保报销后的药品价格，因此成本参数比其他研究要低得多。此外，不同研究采用的效用值也不同，PFS 状态效用值在0.804～0.856 和PD 状态在0.321～0.768。然而，在其他被批准用于一线治疗的免疫联合化疗方案中，如帕博利珠单抗[17]的经济学评价结果均显示其联合治疗不具有经济学优势。

本研究采用的是3 倍的人均GDP 作为WTP，然而目前我国经济发展水平并不均衡，就2020 年而言，北京的人均GDP 最高（167 638 元），甘肃省最低（34058 元）[17]，相差近5 倍，故对于一些贫困地区，123 509 元的ICER 值仍远高于其3 倍的GDP，此时卡瑞利珠单抗联合化疗就不具有经济性，故本研究结果在具体地区或具体人群中要谨慎解读。

本研究仍存在一些局限性：①一些关键临床数据并非来源于真实世界而是提取自临床试验，这可能会导致一些偏倚。②敏感性分析表明，效用值可能会影响ICER，而使用的效用值是参考其他文献，因CameL 试验在随访期间没有收集效用数据，故难免在QALY 计算中引入了偏差。③没有纳入所有与治疗相关的不良事件的成本，估计成本可能偏低。④没有比较卡瑞利珠单抗与其他一线PD1/PD-L1治疗之间的经济性，缺乏可靠的头对头试验数据。