对比依诺肝素与磺达肝癸钠用于复发性流产患者妊娠期抗凝治疗的妊娠结局和不良事件的发生率

李璐，谭烨

珠海市中西医结合医院，广东 珠海 519000

0 引言

近几年来，低分子肝素在生殖领域及妇产科受到广泛应用，特别是临床治疗反复自然流产时，疗效确切。依诺肝素分子量为3500～5500Da，在临床应用时不良反应低且疗效确切。磺达肝葵钠作为肝素类药物的一种，经化学合成，分子量为1728Da，其序列与肝素五糖序列基本相同，但序列中的D-G1cN非末端被甲基取代。磺达肝葵钠作为抑制剂的一种，能够选择性抑制凝血因子Xa，但不会对凝血酶活性产生影响。目前来看临床关于复发性流产治疗多以依诺肝素治疗为主，应用磺达肝葵钠研究较少，本研究选取60例复发性流产患者妊娠期抗凝治疗患者作为研究对象，分别应用依诺肝素与磺达肝葵钠治疗，对比两药物对妊娠解决及不良事件发生率的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月-2021年10月本院收治的复发性流产患者60例复发性流产患者妊娠期抗凝治疗患者作为研究对象，依据治疗方法分为参照组30例与试验组30例。所选研究对象均签署知情同意书，且通过本院伦理委员会的批准认可，参照组年龄22～36岁，平均（30.12±3.31）岁；BMI 48～68kg/m2，平均（53.23±7.61）kg/m2；自然流产次数1～5次，平均（3.09±0.76）次。试验组年龄23～37岁，平均（30.24±3.40）岁；BMI 50～70kg/m2，平均（53.76±7.79）kg/m2；自然流产次数1～6次，平均（3.11±0.78）次。

纳入标准：所有患者经临床诊断为易栓症；单胎妊娠；孕周14周前胎儿丢失；胚胎染色体核型正常＞1次；治疗依从性良好，患者均对本研究知情，并签订同意书且经本院伦理委员会批准同意。

排除标准：多胎妊娠；研究药物过敏；精神疾病；认知功能障碍；伴有急性感染性心内膜炎；严重脏器功能不全；消化道溃疡。两组患者一般资料应用统计学软件处理分析，无统计学差异（P＞0.05）。

1.2 方法

参照组应用依诺肝素治疗，依据患者体质量对依诺肝素应用剂量进行计算，皮下注射依诺肝素钠注射液（SANOFI WINTHROP INDUSTRIE，国药准字J20180035，规格0.4mL：4000AxaIU），间隔12h给药1次，每次100IU/kg。试验组应用磺达肝葵钠治疗，皮下注射磺达肝葵钠注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183122，规格0.5mL：2.5mg），每次2.5mg。尿HCG呈阳性时给药，分娩前1d停止给药，分娩后1d继续给药，持续给药10d。

1.3 观察指标

对比两组妊娠结局和不良事件发生率。

观察记录两组患儿妊娠结局情况，包括胎儿异常、胎盘早剥、子痫前期、胎儿生长受限、新生儿体质量、活产率、中期妊娠胎儿丢失及再次发生早期妊娠自然流产率。

观察记录两组转氨酶升高、皮下瘀斑血肿形成、皮肤反应、产后出血、APTT延长、血小板减少及口鼻黏膜出血发生率。

1.4 统计学分析

研究中妊娠解决及不良事件发生率应用统计学软件分析，以SPSS 23.0统计学软件为主，新生儿体质量比较用t检验；其他各项数据比较用χ2检验；以P＜0.05代表有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者妊娠结局分析对比

两组均未出现胎盘早剥及子痫前期，两组患者再次发生早期妊娠自然流产率、中期妊娠胎儿丢失率、胎儿生长受限发生率及活产率相比，无统计学差异（P＞0.05）；参照组新生儿体质量较试验组低，有统计学差异（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者妊娠结局分析对比

2.2 两组不良事件发生率分析对比

参照组转氨酶升高、皮下瘀斑血肿形成、皮肤反应发生率较试验组高，有统计学差异（P＜0.05）；两组产后出血、APTT延长、血小板减少及口鼻黏膜出血发生率相比，无统计学差异（P＞0.05），见表2。

表2 两组不良事件发生率分析对比[n（%）]

3 讨论

临床将血液呈过度高凝状态称之为易栓症，该患者血栓发生率高于健康人群，一旦局部组织出现血栓，给妊娠结局带来不良影响[1]。常见不良妊娠结局包括HELLP综合征、子痫前期、胎儿生长受限及流产等[2]。近几年来，医学水平不断发展及人们意识不断转变，对妊娠期血液高凝状态关注度越来越高[3]。临床治疗妊娠期高凝状态以抗凝治疗为主，纠正血液微循环，保证血流灌注正常，改善妊娠结局[4]。

有研究指出，易栓症患者实施依诺肝素治疗可降低流产发生率，促进妊娠率提高[5]。磺达肝葵钠具备较好抗凝效果，近几年来在易栓症患者中应用较为广泛[6]。有研究对磺达肝葵钠半衰期进行研究，研究结果表明在老年健康者中半衰期消除时间约为21h，在年轻健康者中半衰期消除时间约为17h[7]。而依诺肝素血浆半衰期一般为4h，可见磺达肝葵钠半衰期明显长于依诺肝素，故使磺达肝葵钠给药更加方便，且每日仅用药1次治疗，而依诺肝素每日则需要用药2次[8]。两组均未出现胎盘早剥及子痫前期，两组患者再次发生早期妊娠自然流产率、中期妊娠胎儿丢失率、胎儿生长受限发生率及活产率相比，无统计学差异，参照组新生儿体质量较试验组低。提示两药物可起到较好抗凝效果，均可用于复发性流产妊娠期抗凝治疗中。

临床评价用药效果的重要指标为不良事件发生率[9]。本研究结果表明，两组均未出现胎盘早剥及子痫前期，两组患者再次发生早期妊娠自然流产率、中期妊娠胎儿丢失率、胎儿生长受限发生率及活产率相比，无统计学差异（P＞0.05）；参照组新生儿体质量较试验组低，有统计学差异（P＜0.05）；参照组转氨酶升高、皮下瘀斑血肿形成、皮肤反应发生率较试验组高，有统计学差异（P＜0.05）；两组产后出血、APTT延长、血小板减少及口鼻黏膜出血发生率相比，无统计学差异（P＞0.05），结果表明依诺肝素与磺达肝葵钠在药代动力学方面存在较大差异。依诺肝素进入人体后经肝脏代谢排出体外，而磺达肝葵钠大部分经肾脏排出体外[10]。就两药物Xa/Ⅱa比值而言，磺达肝葵钠为1:0，而依诺肝素为1:3.6，比值越低，大大降低出血风险率[11]。故本研究中试验组皮下瘀斑血肿形成发生率较参照组低。

磺达肝葵钠作用机制为对凝血因子Xa活性进行抑制，以起到较好抗凝作用[12]。依诺肝素作用机制为对凝血因子Xa及凝血酶Ⅱa进行抑制，以起到较好抗凝作用[13]。临床采用依诺肝素治疗时需对活化部分及抗Xa活性凝血酶原时间进行检测[14]。采用磺达肝葵钠治疗时，无需监测上述指标，故降低治疗成本[15-16]。尽管本研究取得显著效果，但受到时间及样本量限制，有待取高样本量对两药物应用效果进行分析。

综上所述，复发性流产患者妊娠期抗凝治疗期间应用磺达肝葵钠的效果优于与依诺肝素治疗的，不仅磺达肝葵钠不良事件发生率较低，而且具有较高的安全性，促进了患者病情的康复，具有较高的临床推广及应用价值。