人工肝支持系统治疗肝衰竭的应用现状

易海宁

（茂名市人民医院感染科 广东 茂名 525000）

肝衰竭受多种因素影响，可对患者肝脏合成、排泄、转化和解毒功能造成损伤。疾病发生后，可出现黄疸、肝性脑病和凝血功能低下等表现，疾病发生率和患者病死率均处于较高水平，若不及时处理，可对患者生命安全构成威胁[1]。综合疗法、肝移植和人工肝支持系统均可用于肝衰竭的治疗，其中肝移植是最为有效的治疗手段，但该方式受伦理、器官来源和手术费用等多种因素的影响，难以在临床应用。单纯综合治疗效果不佳，难以对患者受损肝功能起到改善作用。人工肝主要分为生物型、非生物型和混合型三类，其中第三类为前两类的结合。

1.生物型人工肝

上世纪80 年代生物型人工肝的出现[2]，以增殖肝细胞体外培养为基础进行生物反应装置的构建，往生物反应器中引入患者血液或血浆，经半透膜完成物质交换，在此基础上发挥与肝脏类似的合成、解毒和转化作用。现阶段生物型人工肝尚未广泛应用，肝细胞来源和生物反应器为主要制约因素[3]。

1.1 细胞来源

肝细胞源处于理想状态时，功能完善，生物活性好，基本不存在免疫反应，可增殖且无致瘤风险。肝细胞源存在缺陷，限制了生物型人工肝的临床应用。猪原代肝细胞携带病毒，存在免疫排斥，肝癌细胞致瘤风险高[4]。肝细胞自我复制能力强大，分化潜能明显，逐渐成为肝衰竭治疗中的研究热点。在国内外学者寻找适合的肝细胞源过程中，发现人肝肿瘤源性C3A 细胞不单在增殖能力上有较好的表现，还能有效保持肝细胞的合成与代谢，同时还具备解毒功能[5-7]。学者李建州[8]最近的研究表明：在肝衰竭血浆中培养24 h 后Huh7 细胞、永生化人源性HepLi 3细胞并没有明显下降，有望成为生物人工肝细胞源。

1.2 生物反应器

生物反应器是肝细胞物质交换场所，其性能可对生物型治疗人工肝对肝衰竭效果产生直接性影响。正常状态下的生物反应器可提供良好环境促进肝细胞生长、增殖，也要留下肝细胞清除有害物质和生成必需物质的空间。不仅如此，生物反应器不应具有抗原性和毒性，也不应具有生物活性物质产生免疫反应。支架生物反应器、中空纤维生物反应器和磁稳定流化床生物反应器是现阶段较为常用的类型，Litao[9]在研究中发现，可从中空纤维生物反应器中培养的脐带间充质干细胞产生的外聚体中显示再生软骨活性改善。尽管各种生物反应器优缺点各不相同，但在肝衰竭治疗中潜能巨大，该技术推广应用需要临床工作者的努力和科学技术的进步。

目前国外已有不同类型生物型人工肝系统进入临床试验阶段，但都仅在动物模型或是早期临床中取得成效，但在临床实验中，肝衰竭患者生存率并无明显改善作用[10]。

2.非生物型人工肝

非生物型人工肝经物理和机械手段对血液中有害物质予以清除，及时补充机体必需物质，对受损肝细胞可起到修复作用，可为肝细胞再生创造条件[11]。血浆置换、血液灌流、血液滤过、血液透析均属于非生物型人工肝的具体应用，现将应用详情进行如下阐述。

2.1 血浆置换

血浆置换是目前临床上应用最为成熟的治疗方式，可将含有毒素的血浆自体内过滤至体外，另将新鲜冰冻血浆和残留血细胞输回体内。该技术的应用可对血液内的毒素和致病因子起到清除作用，也可将血浆输注至体内，补充必需物质[12-14]。学者贾瑞菡[15]以40 例乙肝肝衰竭患者，在内科综合治疗基础上联合血浆置换治疗，与单纯内科综合治疗者相比，疾病治疗总有效率更高，出现不良反应的概率未增加，可见将血浆置换技术运用至肝衰竭治疗中，可获得更为理想的疾病治疗效果，且不增加不良反应的发生。学者陈超[16]的研究表明：血浆置换能有效降低血液中总胆红素和谷丙转氨酶水平，但由于血液制品的缺乏，局限了其应用和发展的空间，双重血浆吸附联合血浆置换在达到相同治疗效果的同时，能显著清除炎症介质，也避免了血液制品缺乏的不足。

2.2 血浆灌流

该技术是运用血浆分离技术对血浆进行过滤，在灌流器内树脂吸附作用下对可能导致肝衰竭的致病因子和毒素予以清除，使得患者体内血液处于被净化状态。不同成分的树脂，用于吸附器内的吸附物质也存在差异。阴离子树脂是目前临床较为常用的吸附物质，可在短时间内迅速降低胆红素水平，对患者受损肝功能改善作用明显，可减少肝衰竭所致有害物质蓄积[17]。学者周渐[18]的研究表明：虽然血浆灌流联合血浆置换与单纯血浆置换对比治疗效果相近，但能节省近一半的血浆，且联合治疗安全性更高。还有学者柯比努尔·吐尔逊[19]的研究表明：血浆灌流可有效吸附肝衰竭患者血液中不良因子，但同时也会降低血小板数量，对患者纤溶功能有一定的影响，因此需要注意预防和及时处理.

2.3 血液滤过

血液滤过是对肾小球滤过功能的模仿，可在对流过程中清除血液中多余水分和有毒物质，所用滤过膜生物相容性好，通过清除中分子和大分子物质，可对部分有害物质起到清除作用，纠正酸碱失衡和水电解质紊乱作用明显，可缓解脑水肿，对患者受损肝功能改善作用明显，也可对促炎因子起到清除作用，利于抗炎因子活性的发挥[20-21]。该方式治疗周期长，可增加凝血堵塞风险，影响血液滤过作用的发挥，难以有效清除小分子物质，因此通常与血浆置换方式联合应用，以发挥二者协同作用[22-23]。

2.4 血液透析

血液透析是在弥散作用下清除血浆中的有害小分子，主要有标准透析和高通量透析两种类型。尽管该方式对小分子血氮清除作用明显，但对肝性脑病进程无影响。该方式利用浓度差将水溶性小分子毒素析出，对酸碱失衡和水电解质紊乱有着理想的改善作用，多用于肝衰竭合并急性肾损伤患者的治疗[24]。但该方式治疗肝衰竭时，较少单独使用，多与其他非生物型人工肝方式联合。学者孟启勇[25]等人在肝衰竭患者的治疗中联合应用人工肝血浆置换和血液透析滤过方式，结果显示联合治疗患者总有效率达92.31%，高于对照组患者的69.23%，总胆红素、门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶水平较之于对照组更低，组间对比有显著差异（P＜0.05），可见在肝衰竭患者的治疗中联合应用人工肝血浆置换和血液透析，较之于单一疗法治疗效果更为明显，对患者肝功能改善作用明显，对肝细胞再生有促进作用。

3.混合型人工肝

生物型结合非生物型人工肝装置被称作是混合型人工肝，此类人工肝支持系统包括生物和非生物两部分，治疗效果更为显著。其中非生物型人工肝可通过序贯疗法在有限时间内对肝衰竭患者血液内的炎性介质和毒素予以清除，使得机体内部微环境处于相对稳定状态；可为后续生物型人工肝治疗方式的应用打好基础，减少处于生物反应期内肝细胞所受蓄积毒素的影响，充分发挥生物型人工肝的作用；先使用非生物型人工肝，后使用生物型人工肝，可促使机体内环境长时间处于相对稳定状态，为肝细胞恢复与再生创造条件，但学者冯磊[26]认为受限于种子细胞及生物反应器，其临床应用效果并不如意，是今后研究发展的新方向。

4.前景与展望

非生物型人工肝在临床上应用广泛，对肝衰竭患者各项症状有着精细的改善作用，但该方式仅可对患者血液内毒性物质起到清除作用，无法完全替代肝脏分泌、合成与代谢作用，无法逆转肝脏病理损坏，患者病情较为严重时，仅予以此方案，在延长患者生存期方面无明显作用、生物型人工肝具体应用时存在细胞源缺乏供应和生物反应器不理想等问题，混合型人工肝在实际应用中的效果并不如预期理想。因此，目前临床仍以非生物型人工肝对肝衰竭患者进行治疗，但在具体应用时，可根据患者疾病类型和严重程度合理组合，准确把握不同方案适应证和应用时机，以获得更为理想的疾病治疗效果、随着临床对人工肝这一治疗方案研究的深入探讨，加上细胞生物技术的发展，使得该疗法不断得到改进，为肝衰竭患者的治疗提供新思路。