鼻咽癌患者顺铂同步放化疗期间联合使用质子泵抑制剂与急性肾损伤发生的关系

罗海清，钟宇南，罗倩冰，黄宁欣，陈梓宏，李祥勇

1广东医科大学附属医院头颈部肿瘤专科，广东湛江 524001；

2广东医科大学生物化学与分子生物学教研室

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜的上皮性恶性肿瘤，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首［1-2］。目前，鼻咽癌的标准治疗方法为同步放化疗联合辅助化疗。2021年发表的国际联合指南指出，鼻咽癌化疗方案均推荐使用以铂类药物为基础的化疗方案，铂类药物中优先推荐顺铂［3］。研究显示，在使用顺铂单次剂量（50～100 mg/m2）化疗后，约有33%的患者出现肾毒性［4］。在肾脏中，顺铂优先积聚在肾小管细胞中，导致肾小管细胞损伤和死亡，从而发生肾小管细胞损伤，其中最常见的是急性肾小管损伤［5］。由于肿瘤患者化疗期间常出现恶心、呕吐、胃灼热及胃不适等症状，临床目前广泛应用质子泵抑制剂（PPIs）以减轻患者化疗期间出现的胃肠道症状［6］。然而，许多基于临床人群的研究表明，使用PPIs可能使患者急性肾损伤（AKI）、慢性肾脏病（CKD）、终末期肾病（ESRD）等肾脏疾病的发生风险增加［7-8］。基于此，本研究回顾性分析了鼻咽癌患者行常规化疗药物顺铂放化疗联合使用PPIs与AKI发生之间的关系，以期为鼻咽癌的化疗药物配伍策略提供一定的临床参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料经广东医科大学附属医院医学伦理委员会批准（伦理批号：PJ2019-39），选择2018年9月—2021年10月在我院头颈部肿瘤专科进行顺铂同步放化疗的鼻咽癌患者进行回顾性研究。纳入标准：①年龄18～75岁；②预计生存期超过3个月；③经病理活检诊断为Ⅱ～Ⅳ期鼻咽癌；④接受同步顺铂放化疗；⑤入院时及化疗后48 h内有可记录的血肌酐（Scr）、估计肾小球滤过率（eGFR）、血尿素氮（BUN）等肾功能指标；⑥一般资料齐全；⑦签署知情同意书。排除标准：①合并CKD；②合并ESRD、肾移植、eGFR＜30 mL/min或接受维持性肾脏透析治疗；③伴有多脏器功能衰竭；④化疗前已经发生AKI；⑤同时使用其他具有肾毒性化疗药物；⑥既往常规使用PPIs。共筛选符合标准的鼻咽癌患者128例，根据放化疗期间是否使用PPIs分为PPIs治疗组62例和非PPIs治疗组66例。PPIs治疗组男45例、女17例，年龄（46.19±10.49）岁，化疗使用顺铂剂量（151.66±23.56）mg，化疗前Scr为75.50（65.00，84.00）μmol/L，化疗前BUN为4.03（3.28，5.01）mmol/L，化 疗 前eGFR为104.94（94.98，113.39）mL/min，临床分期Ⅱ期3例、Ⅲ期32例、Ⅳa期21例、Ⅳb期6例；非PPIs治疗组男53例、女13例，年龄（49.03±10.12）岁，化疗使用顺铂剂量（146.26±19.57）mg，化 疗 前Scr为73.50（54.75，85.50）μmol/L，化疗前BUN为3.87（2.71，5.08）mmol/L，化疗前eGFR为101.03（89.54，109.31）mL/min，临床分期Ⅱ期5例、Ⅲ期36例、Ⅳa期24例、Ⅳb期1例。两组患者基线特征无统计学差异。

1.2 治疗方法两组均采用常规标准顺铂同步放化疗方案治疗，均给予常规止吐疗法，包括地塞米松、5-羟色胺受体拮抗剂和神经激肽1受体拮抗剂等。PPIs治疗组在以上治疗基础上每日口服艾司奥美拉唑40 mg，从顺铂同步化疗开始前3 d开始使用，持续使用7 d以上。

1.3 AKI判断方法根据改善全球肾脏疾病预后组织（KDIGO）指南中的AKI诊断标准对鼻咽癌患者进行诊断。AKI诊断标准：肾功能48 h内突然下降，Scr升高≥26.5 μmmol/L或7 d内Scr升高≥1.5倍基线；尿量减少＞6 h。

1.4 统计学方法采用SPSS25.0统计软件。使用K-S法进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhineyU秩和检验。计数资料以例或率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。鼻咽癌患者发生AKI的影响因素采用二元Logistic回归分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组AKI发生情况比较PPIs治疗组13例发生AKI，49例未发生AKI，AKI发生率为20.9%；非PPIs治疗组5例发生AKI，61例未发生AKI，AKI发生率为7.6%，PPIs治疗组AKI发生率高于非PPIs治疗组（P＜0.05）。

2.2 发生与未发生AKI鼻咽癌患者临床资料比较发生AKI的患者中男16例、女2例，年龄（52.28±6.40）岁，化疗使用顺铂剂量（153.11±18.59）mg，化疗前BUN为4.73（3.34，5.10）mmol/L，化疗前eGFR为95.24（88.43，101.84）mL/min，临床分期Ⅲ期10例、Ⅳa期6例、Ⅳb期2例，肿瘤T分期T0期1例、T2期2例、T3期12例、T4期3例，肿瘤N分期N0期1例、N1期6例、N2期5例、N3期6例，肿瘤M分期M0期16例、M1期2例，使用PPIs 13例、未使用PPIs 5例；未发生AKI的患者中男82例、女28例，年龄（46.90±10.70）岁，化疗使用顺铂剂量（146.98±22.27）mg，化疗前BUN为3.92（2.93，5.00）mmol/L，化疗前eGFR为104.04（94.33，112.86）mL/min，临床分期Ⅱ期8例、Ⅲ期58例、Ⅳa期39例、Ⅳb期5例，肿瘤T分期T1期10例、T2期16例、T3期61例、T4期23例，肿瘤N分期N0期8例、N1期28例、N2期49例、N3期25例，肿瘤M分期M0期106例、M1期4例，使用PPIs 49例、未使用PPIs 61例。与未发生AKI的鼻咽癌患者比较，发生AKI的鼻咽癌患者年龄更大、化疗前eGFR更低且使用了PPIs（P均＜0.05），发生与未发生AKI鼻咽癌患者性别、顺铂剂量、化疗前BUN、化疗前Scr、临床总分期及肿瘤T、N、M分期比较均无统计学差异（P均＞0.05）。

2.3 鼻咽癌患者发生AKI的影响因素单因素Logstic回归分析显示，年龄、化疗前eGFR以及是否使用PPIs是鼻咽癌患者在顺铂同步放化疗期间发生AKI的影响因素（P均＜0.05）；多因素Logstics回归分析显示，使用PPIs是鼻咽癌患者在顺铂同步放化疗期间发生AKI的独立危险因素（P＜0.05）。见表1、2。

表1 鼻咽癌患者发生AKI的单因素Logistic回归分析结果

表2 鼻咽癌患者发生AKI的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

由于恶性肿瘤的类型、分期、相关并发症、给予患者的支持或介入治疗类型等不同，癌症患者AKI的发生率为12.0%～66.5%［8］。而在癌症的治疗过程中，许多常规化疗药物可能损伤肾小管、肾间质并导致AKI。顺铂能够通过肾小管细胞转运激活凋亡信号通路、产生氧化应激以及诱导线粒体损伤而直接引起细胞毒性［9］。顺铂诱导的AKI是一种剂量依赖性的肾小管损伤，基于顺铂的强肾毒性，临床中在化疗期间及用药前后常进行水化治疗以保护肾功能［10］。然而，尽管经过良好的预防性水化，仍有许多患者在化疗后出现AKI。本研究中，两组患者在化疗治疗时均常规给予2 500～3 000 mL液体进行水化治疗，而我们的研究结果观察到两组患者均有发生AKI。

质子泵抑制剂（PPIs）是一种H+-K+-ATP酶抑制剂，是临床上常用的抑制胃酸分泌和保护胃黏膜作用药物。根据中国国家卫生健康委员会颁布的关于PPIs的应用指导原则，建议肿瘤化疗过程中可考虑应用PPIs改善肿瘤患者的生活质量［6］。然而，已有许多研究表明PPIs的使用可能会增加AKI、CKD及终末期肾病ESRD发生风险。HART等［11］通过大型人群健康维持组织研究PPIs使用与发生AKI和CKD风险之间的关系，回顾性分析了AKI和CKD两个队列，发现使用PPIs者AKI及CKD的发生率均明显高于未使用PPIs者。两个队列去除其他药物的影响因素后调整了模型，发现使用PPIs与AKI、CKD风险增加相关。XIE等［12］在美国退伍军人数据库建立了队列研究，所有入组患者均接受过PPIs或H2RA的酸抑制剂治疗，对患者发生AKI、CKD、ESRD的风险进行评估，结果显示使用PPIs与增加慢性肾脏不良结局的风险有关。CORTAZAR等［13］研究发现，较低的基线eGFR值、使用PPIs、联合免疫检查点抑制剂治疗是免疫检查点抑制剂相关性AKI的危险因素。YE等［14］的动物实验研究了PPIs兰索拉唑对顺铂诱导的AKI的作用及其机制，研究者通过腹腔注射顺铂诱导小鼠AKI，并在给药前2 h及后续2 d予腹腔注射不同剂量的兰索拉唑，结果发现兰索拉唑可明显加重顺铂所致的小鼠肾小管损伤，并进一步加重顺铂所致的Scr和BUN水平升高。尽管有相关文献报道部分患者在停用PPIs后肾功能可自行恢复，但仍有部分患者停药后无法恢复正常肾功能［15-16］。而AKI对鼻咽癌患者长期肾功能和治疗结果的影响也鲜有报道。

目前，顺铂同步放化疗联合PPIs治疗对癌症患者肾毒性影响的研究罕有报道。在我们的研究中，顺铂治疗引起的AKI总发生率为7.6%，而既往研究报告的顺铂引起AKI发病率分别为8%、17%和20%［17-18］，推测AKI发生率的这种差异可能因为研究方案、样本量大小以及肾功能指标测量时间的不同。本研究结果显示，PPIs治疗组患者AKI的发生率显著高于非PPIs治疗组，这提示PPIs可能是鼻咽癌患者发生AKI的危险因素之一。进一步比较发生与未发生AKI患者的临床资料发现，患者年龄、化疗前eGFR以及是否使用PPIs与鼻咽癌患者是否发生AKI有关。为验证这一结果，我们通过单因素Logstic回归分析发现，年龄大、化疗前eGFR低、使用PPIs是鼻咽癌患者发生AKI的危险因素。进一步经多因素Logistic回归分析发现，鼻咽癌患者同步化疗期间联合使用PPIs是发生AKI的独立危险因素。以上结果均提示，鼻咽癌患者同步顺铂化疗期间联合使用PPIs会增加患者AKI的发生率。而我们发现，在多因素回归分析中患者PPIs变量95%CI的范围较大，这可能与本研究样本量过小，发生AKI的例数较少有关，未来我们将进一步扩大样本量进行深入研究。

综上所述，本研究探讨了鼻咽癌患者顺铂同步放化疗期间联合使用PPIs与AKI发生的关系，发现PPIs联合顺铂化疗治疗鼻咽癌患者会进一步增加患者AKI的发生率，并且使用PPIs是鼻咽癌患者发生AKI的独立危险因素。这将为鼻咽癌患者进行含顺铂化疗方案治疗时PPIs的合理使用提供证据支持，并指导临床医生使用更科学的化疗药物配伍策略。本研究存在一定局限性，首先，本研究为单中心回顾性研究，存在较多混杂因素，且样本量不足，目前本课题组正在进行的单中心前瞻性队列研究探讨PPIs联合顺铂治疗对鼻咽癌患者发生AKI的影响；其次，本研究仅监测并回顾化疗后48 h内的Scr指标，未对患者长期的肾功能损伤情况进行进一步分析，未来拟对鼻咽癌患者进行长期随访，观察PPIs对患者肾功能的长期影响。