信迪利单抗致白癜风样色素脱失1例及文献复习

于志媛，娄彦妮，贾立群，张中华，屈俊，柳芳*（.中日友好医院，北京 0009；.解放军联勤保障部队第九八八医院，郑州 45004）

以程序性死亡受体-1（programmed cell death 1，PD-1）和其配体（PD-1 ligand，PD-L1）抑制剂为代表的免疫治疗已经成为肿瘤治疗的重要手段。但随着临床的广泛使用，其免疫相关不良反应的报道也不断增多，涉及到皮肤、内分泌、呼吸等多个系统。其中PD-1 抑制剂引起的白癜风样色素脱失（Vitiligo-like depigmentation，VLD）多发生在恶性黑色素瘤患者中，发生率为3.4%～25.7%[1-2]，而在其他肿瘤中属罕见事件。信迪利单抗是一款人源化PD-1 抑制剂，由其引发的VLD 不良反应只在黑色素瘤中有2 例报道[3]，口腔癌中有1 例[4]。本文报道1 例鼻咽癌患者使用信迪利单抗联合TP 方案发生VLD 的病例，并结合文献复习讨论该不良反应的临床特点、处理措施和转归，以期为PD-1 抑制剂不良反应的管理提供更多的药学支持。

1 病例介绍

患者51 岁，女性，于2020年9月开始出现无明显诱因间断性鼻腔出血，头部CT 提示：鼻咽肿物。鼻咽镜下活检提示：鼻咽癌（非角化性未分化型），Ki67（MIB-1）（90%＋）。辅助检查提示：慢性乙型肝炎，EB 病毒阳性，其他未见异常。鼻咽MRI 和PET-CT 提示：鼻咽右后壁代谢占位，右侧股骨上段髓腔内高代谢灶，颈部2A 区代谢增高淋巴结，转移可能。经穿刺活检后排除股、颈转移。2020年12月31日给予紫杉醇210 mg d1 ＋顺铂40 mg d1 ～d3 ＋信迪利单抗200 mg d1，每21日为一周期的治疗。首次化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制，对症治疗后好转。2021年1月28日行第二周期原方案，紫杉醇减量至180 mg 治疗，过程顺利。2月26日鼻咽、鼻窦MRI提示病灶较前稍有变小。3月23日开始行头部放疗33 次，放疗后出现放射性食管炎、口干、鼻道不通、流涕等，考虑为放疗后黏膜反应，给予对症处理后缓解。6月5日继续行原方案第三周期治疗。7月1日患者再次入院，查体发现其手背、脚背出现黄豆至花生大小白色斑片，外阴、肛周呈大片状白色斑片，有轻微瘙痒，皮肤科会诊诊断为VLD，给予复方甘草酸苷片75 mg tid，白芍总苷胶囊0.6 g bid po；卤米松乳膏、他克莫司软膏适量bid，外用涂抹。患者服用复方甘草酸苷片和白芍总苷胶囊3 周后自行停药，手背、脚背涂抹上述两种外用乳膏3 个月后白斑逐渐变淡，6个月后基本消失。外阴、肛周因外用乳膏引起灼热刺痛，患者拒绝使用，白斑在发现一个月后达到稳定，之后无明显变化。期间继续原方案化疗联合免疫治疗，共6 个周期，定期评效为稳定。

2 分析与讨论

2.1 信迪利单抗与VLD 关联性评价

通过对患者出现VLD 之前的整个用药进行梳理，并分析患者既往史和目前疾病进展情况，依据诺氏评估量表，评价为本例患者的相关性评分为7 分，即VLD 很可能与信迪利单抗相关，具体见表1。

表1 诺氏评估量表评价信迪利单抗与VLD 的关联性结果

2.2 PD-1 抑制剂致VLD 的临床特点

通过检索中国知网、VIP、万方医学、PubMed等数据库，有关PD-1 抑制剂致VLD 的个案报道文献共计14 篇（见表2）。其中，包含了信迪利单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和1 种抗PD-1 临床试验用药，覆盖了黑色素瘤、肺鳞癌、肺腺癌、胆管癌、肉瘤、肾癌、急性髓系白血病、肝癌等多种恶性肿瘤[4，7-19]。在非黑色素瘤的个案报道中，患者的中位年龄为65 岁，男性多于女性，这与其他研究结果一致[20]。VLD 出现的时间为6 d 到5年不等，中位时间为4.5 个月。而在黑色素瘤中有报道，纳武利尤单抗致VLD 发生的中位时间为5.4周[21]，帕博利珠单抗则为8 个周期[22]。VLD 的出现与剂量无明显相关性[5]，可在PD-1 治疗结束数月后依然存在。此类VLD 多呈卵圆形或斑点状散在多发，阳光照射部位如面部、颈部、前臂、手为高发区域，不拘于阳光暴露区，但不同于常规白癜风，多数没有后者的Koebner 现象[23]。

表2 PD-1 抑制剂致VLD 的个案报道

PD-1 抑制剂所致的皮肤毒性通常较轻，对症治疗多可控制[24-25]。中国专家提出可根据白斑的皮损面积划分危害等级并采用不同的处理措施：皮损＜10%体表面积为1 级，可不予处理；皮损占体表面积10%～30%为2 级，可暂停药物或使用糖皮质激素治疗，恢复至1 级后再重启治疗；皮损＞30%为3 ～4 级，应停药并给予糖皮质激素治疗，待降至1 级后再恢复用药[26]。但激素使用不宜超过6 周，必要时更换其他免疫调节剂（或）且永久停药。西班牙学会推荐局部涂擦类固醇激素并做好全面防晒[27]。同时，有研究发现使用其他免疫调节剂（如钙调磷酸酶抑制剂）联合光疗及脱色素治疗有助于恢复正常颜色[18，28]。但激素对PD-1 抑制剂临床疗效的影响一直存有争议[29]。PD-1 抑制剂引起的VLD 多为1 ～2 级，通常以日光保护（避免阳光暴晒或紫外线照射）为主要措施[30]。表2 中没有因VLD 而停药的记录，大多数患者在采用防晒或者局部类固醇治疗后VLD 得到控制，但很少消退。另外，多项研究表明，黑色素瘤中发生VLD 的患者比未发生者客观缓解率明显提高[2]，而未出现者的疾病进展和死亡风险是出现者的2 ～4 倍[1]。但在其他肿瘤患者中使用PD-1抑制剂发生VLD 对癌症预后的影响尚无定论。

综上可见，VLD 可在PD-1 抑制剂使用后的任何时间发生，建议加强患者教育，做到早识别早干预。值得思考的是，本例患者自身具有皮肤病史，其是否可能增加PD-1 抑制剂导致VLD 发生风险需要进一步探究。另外，当信迪利单抗与其他可能导致VLD 发生的药物，如表皮生长因子受体抑制剂（吉非替尼[31]、伊马替尼[32]）、CDK 4/6 抑制剂[33]（瑞博西尼）、干扰素、大剂量IL-2[6]等联用时，应加强用药监测。