卡瑞利珠单抗相关不良反应文献分析

乔逸，陈苏宁，郭桂萍，王聪聪，葛洁，关月，王婧雯（空军军医大学西京医院药剂科，西安 710032）

卡瑞利珠单抗是我国自主研发的人源化程序性死亡受体1（PD-1），可与人PD-1 结合并阻断PD-1/程序性死亡配体1（PD-L1）通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成肿瘤免疫治疗的基础[1]。卡瑞利珠单抗于2019年5月29日经国家药品监督管理局批准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。最新修订的说明书适应证包括：用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗；联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗和既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。作为一个新上市的国产PD-1，卡瑞利珠单抗在临床疗效及不良反应等的数据仍在不断积累中[2]。常见不良反应如皮疹、转氨酶升高等，反应性皮肤毛细血管增生症的不良反应较为独特；为全面了解卡瑞利珠单抗不良反应的临床特点，本文收集文献报道的不良反应病例并进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料来源

中文以“卡瑞利珠单抗”“不良反应”为检索词，英文以“Camrelizumab”“adverse reaction”“side effect”“case”为检索词分别检索中国知网、万方、维普数据库和PubMed、Web of Science、Embase数据库，检索时间从建库至2021年12月31日，收集卡瑞利珠单抗相关ADR 的病例报告类文献。文献纳入标准：① ADR 与卡瑞利珠单抗相关；②患者基本信息、临床表现及治疗等资料相对完整；③ 文献语种限汉语和英语。排除标准：① 非病例报告类文献；② 重复发表或含重复病例的文献。

2 方法与结果

2.1 方法

由两位研究者独立进行文献筛选，交叉核对后选定纳入分析的文献，遇到分歧讨论解决。卡瑞利珠单抗所致的ADR 的报道中，初次检索共得到33 篇，剔除综述性文献3 篇及信息不全文献5 篇，最终纳入本研究的文献25 篇，收集病例27例。以2021年分布最多，为21例（77.78%），2020年共6 例（22.22%）。提取患者的性别、年龄、卡瑞利珠单抗用药指征、用药情况、ADR 名称、发生时间、临床表现、临床处置及转归等。利用Excel 表格对研究内容进行归纳和分析，参考世界卫生组织不良反应术语集（WHOART）2015 中文更新版[3]及国家药品不良反应监测中心采用的评价标准进行统计分析[4]。

2.2 结果

共收集到25 篇文献报道[2，5-28]，涉及27 例患者，纳入卡瑞利珠单抗致不良反应类型11 类，包括反应性毛细血管增生症/瘤、中毒性表皮坏死松解症、免疫相关性肺炎、免疫性心肌炎、牙龈反应性毛细血管瘤、肝功能障碍、心肌酸升高、高血压、急性肾损伤、血小板减少和糖尿病酮症酸中毒。具体结果见表1。

表1 卡瑞利珠单抗相关不良反应患者的临床资料Tab 1 Clinical characteristics of patients with ADRs induced by camrelizumab

续表1

2.3 患者国籍及年龄分布情况

27 例病例全部来自中国，其中男性19 例，女性8 例，男女比例为2.38∶1。年龄在44 ～76岁，平均年龄为（61.25±8.30）岁；各年龄段中，45 ～64 岁占62.96%，＞65 岁患者占33.33%。

2.4 用药指征、用药剂量、用药周期、合并基础疾病及用药情况

27 例患者中，卡瑞利珠单抗用药指征为肺癌的14 例（51.85%），肝癌的3 例（11.11%），食管癌的3 例（11.11%），胃癌、小细胞神经内分泌癌、皮肤肿瘤、骨肉瘤、肠癌、鼻癌、胆管癌各7 例（25.93%）。27 例病例中，单次使用卡瑞利珠单抗均为200 mg；1 例患者累计用药2800 mg；3 例患者累计用药1600 mg；2 例患者累计用药1200 mg；5 例患者累计用药1000 mg；3 例患者累计用药800 mg；3 例患者累计用药600 mg；2 例患者累计用药400 mg；5 例患者累计用药200 mg；3 例患者累计用药不详。27 例病例中，1 例患者的治疗周期为q6w、1 例患者的治疗周期为q4w、12 例患者的治疗周期为q3w、9 例患者的治疗周期为q2w、4 例患者的治疗周期不详。6 例患者有合并症记录，主要合并症是糖尿病、高血压、高脂血症、乙型肝炎；18 例患者有合并用药记录，合并药物1 ～3 种，主要合并药物为紫杉醇、卡泊、依托泊苷、仑伐替尼、雷替曲塞、阿帕替尼、吉西他滨、多西他赛、贝伐珠单抗、阿帕替尼、阿卡波糖、非诺贝特、硝苯地平。

2.5 ADR 发生时间

27 例卡瑞利珠单抗相关ADR 患者中，发生时间最短的为用药后1 d，最长的为用药后360 d，平均时间为用药后（69.89±80.20）d；用药后1 ～21 d，共9 例（33.33%）；用药后22 ～42 d，共4 例（14.81%）；用药后43 ～63 d，共3 例（11.11%）；用药后64 ～84 d，共2 例（7.41%）；大于85 d，共9 例（33.33%）。

2.6 ADR 累及器官/系统及其临床表现

ADR 中主要累及皮肤系统、呼吸系统、心血管系统、神经肌肉系统、内分泌系统、消化系统、泌尿系统、血液系统以及牙龈，具体分布如下：累及皮肤系统10 例（包括反应性毛细血管增生症/瘤、中毒性表皮坏死松解症、皮疹）；累及呼吸系统6 例（包括免疫相关性肺炎、放射性肺炎）；累及心血管系统4 例（包括免疫性心肌炎、高血压）；累及神经肌肉系统2 例（包括免疫相关骨骼肌炎、横纹肌溶解综合征）；累及内分泌系统2 例（包括糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退）；累及牙龈2 例（包括牙龈反应性毛细血管瘤）；累及消化系统1 例（包括肝功能异常）；累及血液系统1 例（包括血小板减少）；累及泌尿系统1 例（包括急性间质性肾炎）。

2.7 ADR 处置与转归

27 例卡瑞利珠单抗相关ADR 中，18 例停药处理，占66.67%；9 例继续用药治疗，占33.33%。27 例ADR 中，其中2 例患者是手术治疗；5 例患者是适当保护，随访观察；20 例患者给予相应药物治疗。18 例患者经处置后好转，占66.67%；7 例患者经处置后痊愈，占25.93%；2例患者治疗无效死亡，占7.41%。

2.8 ADR 相关性判定

27 例卡瑞利珠单抗相关ADR 中，文献中根据评价标准判定为：肯定3 例（11.11%），很可能20 例（74.04%），可能4 例（14.81%）。

3 讨论

3.1 性别与年龄

在收集的27 例卡瑞利珠单抗引起的不良反应中，男性患者明显多于女性患者，具体原因尚不明确；年龄最大76 岁，年龄最小44 岁，以45岁以上的中老年人为主，共26 例（96.3%）。结果与文献报道基本一致[29]。

3.2 ADR 发生与时间的关系

从表1 看出，卡瑞利珠单抗相关ADR 多发生在用药后1 ～21 d 或85 d 后，发生ADR 对出现于第1 个用药周期内或大于4 个用药周期。其中反应性毛细血管增生症/瘤多发生在用药后15 ～98 d；免疫性心肌炎多发生在用药后20 d；糖尿病酮症酸中毒与甲状腺功能减退多发生在用药后90 d；牙龈反应性毛细血管瘤多发生在用药后180 ～360 d；高血压多发生在用药后1 d。

3.3 反应性皮肤毛细血管增生症/瘤

出现反应性皮肤毛细血管增生症/瘤的共6例，其原发病均为肺癌，ADR 主要表现为头面部、上肢、躯干出现多个2 ～4 mm 大红痣，本文中6 例患者均采用适当保护，随访观察的措施，文献报道反应性皮肤毛细血管增生症/瘤呈自限性，无需停药；对较大的结节或影响外观的结节，可以采取局部对症处理；而停药后，可以自行萎缩消退或坏死脱落[30]。反应性皮肤毛细血管增生症/瘤其确切发生机制尚不清楚，可能是因为免疫检查点抑制剂用药后引起CD4＋/CD8＋T 细胞再激活，攻击了表皮和真皮的异常抗原，与正常皮肤组织产生交叉反应，导致和加速了炎症进程，但是特异性自身抗原是否会使T 细胞渗透且定位于皮肤，尚无确切的证据[31-33]。

3.4 免疫相关性肺炎

出现免疫相关性肺炎的共6 例，主要表现为咳嗽、活动后气促、双肺多发磨玻璃影等。免疫相关性肺炎是免疫检查点抑制剂相关并发症的一种，常见症状为呼吸困难和咳嗽，33.3%的患者无症状；免疫相关性肺炎无特征性放射学或病理学特征，CT 是首选的影像学检查方法[19]。绝大部分免疫性肺炎在激素停药后恢复良好，少数预后不良者多与激素治疗后继发感染或肿瘤进展有关[22]。本文中6 例患者给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、氨溴索注射液、雾化吸入乙酰半胱氨酸溶液、布地奈德雾化混悬液等进行治疗，均好转或痊愈。免疫相关性肺炎的发生机制尚不明确，可能与超敏反应、微环境稳态破坏和脱靶毒性等原因有关，免疫检查点抑制剂可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡[10，34]。

3.5 免疫相关性心肌炎

出现反免疫相关性心肌炎的共3 例，主要表现为胸闷、心悸、气促、乏力、行走困难等。使用卡瑞利珠单抗的患者一旦出现免疫相关性心肌炎，应立即完善心脏、肌肉的影像学检查和心肌酶谱检测，必要时给予糖皮质激素、免疫球蛋白和其他免疫抑制剂等治疗[35]。本文中3 例患者给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、磷酸肌酸、三磷酸腺苷、丙种球蛋白等进行治疗，均好转或痊愈。

4 总结

卡瑞利珠单抗作为我国自主研发人源化PD-1，现已广泛应用于临床，为需要免疫治疗的肿瘤患者提供了新的选择，但其ADR 不容忽视。卡瑞利珠单抗国内上市时间短，报道的ADR 相对较少，药品生产、流通及使用部门应重视其引起的ADR 并且积极上报，不断完善药品说明书。本研究纳入的ADR 涉及皮肤系统、呼吸系统、心血管系统、神经肌肉系统、内分泌系统、消化系统、泌尿系统、血液系统以及牙龈等全身多个系统/器官，其中皮肤系统中反应性皮肤毛细血管增生症/瘤较为常见。综上，选择卡瑞利珠单抗治疗时，临床医师应严格按照说明书批准的适应证用药，加强对其ADR 的认识；临床用药过程中应加强对卡瑞利珠单抗的药学监护，一旦发现，及时干预，以提高临床用药的安全性。