乌拉地尔致剥脱性皮炎1例

李孝容，王谦，练娜（.西南医科大学附属中医医院临床药学，四川 泸州 646000；2.西南医科大学附属中医医院皮肤科，四川 泸州 646000）

乌拉地尔是一种选择性α受体阻滞剂，临床上主要用于高血压急危重症、围手术期高血压及难治性高血压的血压控制[1]。临床应用中尚未见其发生重症药疹的报道，现报道1 例使用乌拉地尔后发生剥脱性皮炎的严重药品不良反应。

1 病例资料

患者，女，81 岁，2021年8月21日因“脑梗死后遗症、慢性支气管炎急性发作”入老年病科治疗。既往史：高血压病10年余，血压最高达157/96 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），平素规律服用拉西地平片4 mg qd，血压控制可；糖尿病4年，规律服用盐酸二甲双胍缓释片1 g bid，未规律监测血糖；冠心病病史3 个月，规律服用阿司匹林肠溶片100 mg qd、阿托伐他汀钙片20 mg qd；否认其他疾病史，否认药物、食物过敏史。入院查体：体温36.7℃，脉搏81 次·min－1，呼吸 20次·min－1，血压113/59 mmHg，身高150 cm，体质量45 kg，神经系统、胸腹部查体无明显阳性体征。入院后续用院外常规用药，加用头孢西丁2 g q8h 抗感染，多索茶碱注射液0.2 g ivgtt q12h 解痉平喘，吸入用乙酰半胱氨酸溶液3 mL 雾化吸入bid 祛痰，吸入用布地奈德混悬液2 mL 雾化吸入bid 抗炎等药物治疗。9月5日患者因血压骤升至188/104 mmHg，紧急予以注射用盐酸乌拉地尔50 mg＋50 mL 0.9%氯化钠注射液微泵输入降压治疗，血压降至152/95 mmHg，加用福辛普利钠片10 mg qd 联合降压，血压波动在133 ～146/92 ～105 mmHg，余治疗同前。9月8日实验室检查：白细胞计数（WBC）10.21×109·L－1↑，红细胞计数（RBC）3.74×1012·L－1↓，血红蛋白（Hb）114 g·L－1↓，红细胞比容（HCT）33.4%↓，中性粒细胞百分率（NEUT%）70.2%，血小板计数（PLT）219×109·L－1，超敏C 反应蛋白（hs-CRP）39.50 mg·L－1↑，蛋白质（PRO）＋。9月10日患者血压再次骤升至179/110 mmHg，再次予以注射用盐酸乌拉地尔（规格：50 mg/支，山东罗欣药业集团股份有限公司，批号：521012062）50 mg ＋50 mL 0.9%氯化钠注射液微泵输入降压治疗，泵入约15 min 时，家属呼叫医务人员，诉患者在泵入注射用盐酸乌拉地尔后即刻出现皮疹，并呈进行性增多，查体见患者胸背部及臀部散在针尖大小密集红色丘疹，颜色鲜红，部分融合成片，未见水疱、脓疱、糜烂、渗液等，患者未诉瘙痒、灼热、疼痛等症状。考虑乌拉地尔所致药品不良反应可能，立即停用乌拉地尔，予以苯海拉明20 mg im st，维生素C 2 g ivgtt st，葡萄糖酸钙20 mL iv st 抗过敏治疗，患者诉皮疹无明显变化，复查：WBC 32.08×109·L－1↑，NEUT% 89.2%↑，Hb 100 g·L－1↓，PLT 127×109·L－1，hs-CRP 73.16 mg·L－1↑。皮肤科医师会诊考虑药物性皮炎，加用炉甘石薄荷脑洗剂外涂皮疹处。9月12日，患者出现反复发热，体温波动在36.3 ～38.6℃，实验室检查：WBC 27.10×109·L－1↑，NEUT%83.4%↑；PRO 3 ＋。查体：胸背部、臀部红斑、丘疹数量较前明显增多，范围扩大，且密集融合成片，颜面部及四肢末端出现新发红斑及密集性丘疹，患者自觉皮肤瘙痒及灼热感明显。再次予以苯海拉明20 mg im st ＋依巴斯汀片10 mg po qd 抗过敏治疗。结合患者临床症状及辅助检查，皮肤科、临床药学会诊考虑感染性发热，予以完善血培养，哌拉西林他唑巴坦经验性抗感染治疗，待血培养结果回示调整抗感染用药。9月13日，患者躯干、颜面部、四肢均出现红斑、丘疹密集性融合，呈弥漫性潮红，尤以躯干及四肢末端为甚，部分表面可见黄豆至胡豆大小张力性水疱，疱壁薄，疱液清亮，尼氏征（＋），实验室检查：钠（Na＋）134 mmol·L－1↓，总钙（Ca2＋）2.04 mmol·L－1↓，无机磷（P）0.43 mmol·L－1↓，镁（Mg2＋）0.70 mmol·L－1↓。9月14日，患者体温波动在36.1 ～37.8℃，全身皮肤弥漫性潮红面积进一步扩散，受累面积达95%，触诊皮温升高，压之不褪色，全身均有散在新发水疱，躯干及四肢屈侧多个水疱破溃，疱液无色、澄清、无味，破后表皮剥脱，尼氏征（＋），患者自觉全身皮肤灼热，皮肤剥脱处疼痛明显。皮肤科医师会诊后，诊断为药物所致剥脱性皮炎，结合患者现用药品均为入院前即使用品种或发生皮疹后仍旧续用品种，且皮疹为第二次使用乌拉地尔后即刻发生，故考虑乌拉地尔所致药物剥脱性皮炎可能性大，嘱避免再次使用乌拉地尔，加用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg ivgtt qd 治疗。9月15日，患者未再发热，全身潮红症状稍有减轻，未见新发水疱，原发水疱基本破溃，可见薄层痂皮附着，部分痂皮撕脱，尼氏征（＋），同时出现四肢中度水肿，实验室检查：WBC 18.30×109·L－1↑，Hb 96 g·L－1↓，hs-CRP 37.93 mg·L－1↑；前白蛋白105 mg·L－1↓，总蛋白51.1 g·L－1↓，白蛋白23.5 g·L－1↓，降钙素原0.674 ng·mL－1↑；凝血功能及自身抗体谱未见明显异常。予以人血白蛋白10 g ivgtt qd 纠正低蛋白血症，嘱加强营养。9月16日，血培养结果回示无菌生长，患者全身无新发皮疹，躯干及双上肢表皮剥脱处开始结痂，可见片状鳞屑形成，尼氏征（＋），提示治疗有效。9月19日，患者四肢远端温度低，伴中度水肿，全身皮疹颜色暗红，部分呈淡褐色，表皮剥脱处基本干燥结痂，基底面干燥，可见正常皮纹及少许新生皮岛，查体：尼氏征（±），复查血常规：WBC 13.12×109·L－1↑，NEUT% 82.1%↑，Hb 90 g·L－1↓，hs-CRP 13.8 mg·L－1↑，继续输注人血白蛋白纠正低蛋白血症，调整甲泼尼龙琥珀酸钠剂量为40 mg ivgtt qd。9月24日，全身皮疹颜色变为淡褐色，部分消退，多处表皮剥脱基底面可见正常皮纹及较多新生皮岛，周边附着少许干燥痂皮，尼氏征（－），四肢远端低温较前改善，伴轻度水肿，治疗有效，将甲泼尼龙琥珀酸钠减量至20 mg ivgtt qd。9月27日，患者皮疹消退，未见皮肤脱屑，停用激素，余治疗继续。

2 讨论

剥脱性皮炎表现为全身皮肤弥漫性红斑及脱屑受累面积不低于90%[2]，其症状和体征为瘙痒、弥散性潮红及表皮剥脱，除了对患者皮肤黏膜造成损害外，常可引起电解质紊乱、低蛋白血症，严重者还会累及心、肝、肾等多脏器，危害巨大[3]，其常见病因包括原发性皮肤病、恶性肿瘤、药物，其中，约20%的剥脱性皮炎由药物使用引起[4]。结合本患者既往无银屑病、红皮病等相关原发性皮肤病病史及恶性肿瘤病史，考虑为药物所致剥脱性皮炎可能性大。剥脱性皮炎发生的潜伏期长短不一，可于用药的数小时及数月内出现[5-6]。追溯患者用药情况，其出现皮疹时虽然同期使用多种药物，但考虑发生皮疹后均未停药，且本例患者于初次使用乌拉地尔后第5日再次使用过程中迅速出现皮疹，后皮疹进展迅速，出现全身红斑、肿胀、脱屑，达体表面积的95%，同时伴有体液和电解质紊乱、低蛋白血症、四肢皮温降低、尿蛋白增加、白细胞计数显著增高，符合剥脱性皮炎型药疹的发生特点，不良反应的发生与乌拉地尔使用存在明显的时间关联性。参考美国常见不良反应术语评定标准（CTCAE）5.0版，本患者存在剥脱性皮炎时同时伴发体液和电解质紊乱，故判定该不良反应严重程度为分级4。同时，剥脱性皮炎的发生、转归无法用其他并用药物的作用及患者病情进展和其他治疗影响来解释，通过停用乌拉地尔，使用甲泼尼龙等对症治疗后，症状得以改善，故考虑患者出现剥脱性皮炎与使用乌拉地尔相关。

综合查阅药品说明书及相关文献数据库，未见乌拉地尔所致剥脱性皮炎病例报道，故判定此药品不良反应类型为新的。采用诺氏评估量表法进行药品不良反应关联性评价[7]，详见表1。该患者使用乌拉地尔引起的剥脱性皮炎型药疹的诺氏评分结果为6 分，即乌拉地尔与剥脱性皮炎不良反应的因果关系为很可能有关。

表1 乌拉地尔引起患者剥脱性皮炎型药疹的诺氏评估量表结果

剥脱性皮炎型药疹是药物引起的重症药疹之一，重症药疹的发病机制一般为免疫性和非免疫性，在系统用药或局部用药后激发，其中免疫介导为主要机制，且大多数药疹为Ⅳ型迟发性过敏反应[8]。剥脱性皮炎型药疹的发病机制尚未完全阐明，目前的研究认为其炎症过程可能涉及黏附分子和配体，且T 淋巴细胞介导的过敏反应为剥脱性皮炎型药疹的常见原因，其中，以Th1 型细胞因子浸润为主，趋化因子、细胞因子及细胞间黏附分子之间复杂的相互作用也对炎性细胞大量募集至皮肤及表皮更新起到重要作用[9]。另外，遗传相关因素如人类白细胞抗原（HLA）基因型也与剥脱性皮炎有不同程度的相关性[10]。既往研究表明乌拉地尔可通过刺激淋巴细胞与表皮细胞相互作用导致皮肤损伤[11]，但本病例报道乌拉地尔所致剥脱性皮炎为新的药品不良反应，其具体发病机制有待进一步研究。

对于剥脱性皮炎型药疹的治疗，及时停用可疑药物是关键，对症支持治疗是基础，系统早期足量地使用糖皮质激素是重点[12]。大部分患者经积极治疗预后良好。需要注意的是，由于大剂量糖皮质激素对机体免疫功能的抑制及可能诱发感染加重，不提倡大剂量激素冲击治疗。另外，联合大剂量静脉注射免疫球蛋白可能缩短皮损好转时间，可酌情选用[13-14]。本患者结合其病史、用药情况判定其剥脱性皮炎由乌拉地尔所致，予以及时停用乌拉地尔，系统足量地使用糖皮质激素，选用抗组胺药物苯海拉明联合依巴斯汀减轻患者瘙痒症状，白蛋白纠正低蛋白血症等一系列对症支持治疗后，患者全身皮疹及皮肤剥脱症状迅速好转，逐渐减量糖皮质激素，经治疗后，患者皮疹消退，未见皮肤脱屑，转归良好。

本文对1 例使用乌拉地尔后发生剥脱性皮炎病例进行分析报道，提示临床医师警惕乌拉地尔所致的严重皮肤不良反应，为临床安全使用乌拉地尔提供参考。