围绝经期激素治疗的适应证及变化

王艳，罗心蕊，2，任慕兰*

围绝经期是指女性卵巢功能开始衰退的生殖衰老阶段，包含了绝经过渡期和绝经后12个月。2018年发表的一项对于234 811例女性进行研究的汇总分析显示，自然绝经的中位年龄为50.0岁[1]。生殖衰老STRAW+10分期(stages of reproductive aging workshop+10)中提出进入围绝经期的标志是：40岁以后月经周期不规律，10个月经周期中有2次或以上发生月经相邻周期长度变异≥7天[2]。围绝经期女性因卵巢功能减退，孕激素首先缺乏，随之雌激素水平波动性下降，会出现一系列躯体及精神心理症状如月经紊乱、潮热出汗、情绪不稳定、抑郁或烦躁等，称为围绝经期综合征。绝经事件还带来女性健康的远期风险如对心血管、骨骼、代谢、认知等会产生持续的不良影响。目前以下观点已经获得共识：绝经激素治疗(menopause hormone therapy,MHT)应尽早开始，即在绝经过渡期有症状即可开始应用，这样的启动策略保证了MHT最大获益，最小风险。而正确评估MHT适应证是启动MHT的最关键环节。

1 目前指南推荐的适应证

不同年龄阶段女性启动MHT的利弊不同，推荐在卵巢功能开始衰退后尽早启动MHT。《绝经管理与绝经激素治疗中国指南(2018)》提出了MHT治疗的三条适应证[3]。

1.1 绝经相关症状

绝经相关症状包括月经紊乱、潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍(如易激动、烦躁、焦虑、紧张、低落)等。

月经失调是围绝经期女性的标志性事件。女性围绝经期的月经变化因人而异，可能表现为月经淋漓不净、月经过多、经期延长、周期缩短或延长等，源于卵巢功能衰竭引起的排卵障碍程度和状态，诊断中对异常子宫出血应注意排除器质性疾病和生殖系统外病因。针对围绝经期的排卵障碍性月经失调，常常推荐后半周期补充孕激素疗法，可有效改善月经紊乱的症状，避免长期无排卵引起的子宫内膜增生，从而保护子宫内膜[4]。对于月经量多的患者，也可以全周期应用孕激素萎缩子宫内膜减少月经出血。

潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍等是围绝经期常见的近期症状。流行病学研究显示，不同文化背景的女性围绝经期症状发生的频率和强度不尽相同，西方女性绝经相关症状的发生率可达80%以上，且症状较为严重，主要表现为潮热、出汗等症状。有研究显示我国女性绝经相关症状的发生率>50%，排在前5位的绝经相关症状为乏力(71.48%)、易激动(68.68%)、失眠(67.65%)、骨关节与肌肉疼痛(64.11%)及潮热(57.9%)，神经精神症状如抑郁、烦躁、失眠、易怒的发生率较西方女性高[5]。

以潮热出汗为代表的血管舒缩症状(vasomotor symptoms，VMS)是最容易被大家关注到的典型症状，困扰着60%～80%的围绝经期及绝经后女性，可早于月经改变前出现，并会持续到绝经后4.5年甚至更久，前后经历数十年，严重影响女性的睡眠、工作及生活，也是其求医的主要原因之一。VMS的典型表现为突发的面部和颈部皮肤发红伴有汗出，汗出后带走皮肤热量，又感湿冷甚至寒战，发作时间短促，每次持续十几秒最长至十几分钟，严重者每天发作几十次，也是其他众多更年期症状如睡眠障碍、烦躁等的诱发因素。目前认为潮热的病因学复杂，包括低雌激素水平引起的血管内皮功能障碍、交感神经活性改变、儿茶酚胺、内啡肽和其他神经递质的交互作用。

在一项超过11 000例女性(45～50岁)的研究中，发现频繁发作性VMS患者发生冠心病风险显著增加(OR2.18-2.38)；SWAN及其随访研究显示有潮热症状的女性与无症状女性相比，亚临床型心血管疾病指数升高，女性的潮热次数越多，内皮功能障碍和心血管疾病风险就越高[6]。2020年美国心脏协会(American Heart Association，AHA)在绝经过渡期和心血管风险的最新科学声明中指出“VMS与更严重的心血管事件危险因素和亚临床动脉粥样硬化有关，在60岁以下或绝经10年以内开始MHT与心血管疾病风险降低有关”[7]。一项大规模的前瞻性研究结果显示，与无VMS的妇女相比，中度/重度VMS患者的骨密度(股骨颈和腰椎)较低，在8年以上的随访中发现髋关节骨折的发生率增加；虽然目前尚缺乏直接研究潮热与认知表现之间关系的文章，然而已有一些研究提示在中度至重度VMS妇女中，潮热损害了言语记忆[6]。VMS作为绝经早期症状是心血管疾病和其他绝经相关慢性疾病的先兆事件，需要引起足够的重视，应从围绝经期起进行VMS合理管理以降低远期的绝经相关健康风险的不良预后。

VMS的治疗有多种选择，应用安慰剂症状可减轻20%～40%；选择性5-羟色胺受体抑制剂(SSRI)/选择性去甲肾上腺素受体抑制剂(SNRI)症状可减轻40%～65%；在MHT中，极低剂量治疗、低剂量治疗和标准剂量治疗缓解症状的效果分别为55%、60%～70%和80%～90%[8]。在无MHT应用禁忌的情况下， MHT无疑是治疗VMS的最佳选择。

1.2 生殖泌尿道萎缩的相关问题

生殖泌尿道萎缩的相关问题包括阴道干涩，外阴阴道疼痛、瘙痒，性交痛，反复发作的萎缩性阴道炎，反复下尿路感染，夜尿、尿频、尿急等。

生殖泌尿道萎缩的相关问题已统一更名为绝经生殖泌尿综合征(genitourinary syndrome of menopause，GSM)，是指绝经过渡期及绝经后期妇女因雌激素和其他性激素水平降低引起的生殖道、泌尿道萎缩以及性功能障碍等症状和体征的集合，生殖系统症状包括外阴阴道干涩、烧灼、刺激以及阴道缺乏黏液所致的性生活障碍；泌尿系统症状包括尿急、尿痛、反复下尿路感染等[9]。性功能障碍可表现为性欲低下，性生活不适甚至性事不能。有研究数据显示绝经1年的妇女GSM患病率为64.7%，绝经6年患病率高达84.2%[9]。

GSM的特点为：慢性进展，需长期管理，停止治疗后症状易复发。全身雌激素水平降低是引起GSM的根本因素，因此雌激素补充是治疗GSM行之有效的方法。对于没有MHT治疗禁忌证的患者而言，仅有 GSM 症状的围绝经期或绝经后期患者，建议局部阴道雌激素制剂治疗，联合阴道润滑剂或保湿剂有助于快速有效缓解症状；对于全身绝经症状明显且合并GSM的女性，应首选系统MHT，若局部症状持续存在或缓解不明显，可同时加用低剂量阴道雌激素[9]。雌激素治疗有助于恢复正常阴道菌群，通过改善阴道上皮的分裂增加阴道分泌物的数量，诱导毛细血管的增殖，并改善阴道上皮的成熟指数，有效缓解外阴阴道萎缩带来的问题。除了MHT治疗，阴道润滑剂和保湿剂是GSM非激素治疗的一线用药，能缓解轻中度的阴道干燥和性交疼痛；近年来激光已成为GSM非激素治疗的研究热点，它通过激活机体自身的修复机制来促进组织的修复、生长及愈合；其他的治疗如奥培米芬、脱氢表雄酮对于缓解性交痛为主的GSM有效，但国内尚未获批使用。GSM的症状复杂，可根据患者的特点酌情选择合适的个体化治疗方案。

1.3 低骨量及骨质疏松症

低骨量及骨质疏松症指存在骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症。MHT可作为预防年龄<60岁及绝经10年内女性骨质疏松性骨折的一线方案选择。

女性绝经后骨质疏松的发病率为男性的4倍，其中绝经和年龄增长是骨质丢失的重要因素。女性骨骼上有雌激素受体，雌激素对骨组织的代谢产生多重作用。在围绝经期，雌激素水平呈波动性下降，女性的骨代谢出现骨吸收超过骨形成，骨量逐渐减少，此过程多无临床症状；绝经后雌激素水平更低，使破骨细胞活跃、骨吸收亢进，骨形成抑制，骨量迅速丢失。绝经3年内骨量下降速度明显加快，绝经 15年以后女性骨量仅为其绝经前的61.7%～65.9%。因手术、放化疗等造成人工绝经的女性，骨量丢失更快，每年骨密度下降可达10%，骨量仅相当于较其年长 5～10 年的自然绝经者[10]。

较多研究发现给予绝经后妇女外源性雌激素可有效维持骨量从而降低骨折风险。标准剂量的MHT通过抑制骨吸收和减少骨重建过程来增加骨密度。骨密度对雌激素的反应是剂量依赖性的。在WHI研究中，与对照组相比，标准剂量雌孕激素治疗下(结合雌激素0.625 mg+安宫黄体酮2.5 mg)，腰椎和股骨的骨密度分别增加了4.5%和3.7%[11]。在荟萃分析中，与对照组相比，口服2年MHT腰椎和股骨的骨密度分别增加了6.8%和4.1%[12]。绝经后妇女应用低剂量雌激素或雌孕激素(结合雌激素0.3 mg，17β-雌二醇0.25 mg，17β-雌二醇0.014 mg贴剂)后，腰椎和股骨的骨密度显著增加[12]。在国家骨质疏松风险评估(NORA)研究中，200 160例无骨质疏松症病史的女性在绝经后应用MHT新发骨折的风险显著降低。而停药 5年后观察股骨骨折的风险又与未经MHT组的风险相似[15]。在WHI研究中，使用雌孕激素者腰椎骨折风险显著降低33%，股骨骨折风险显著降低35%，使用雌激素治疗的腰椎骨折风险显著降低38%，股骨骨折风险显著降低39%，停止MHT后，这种骨保护作用迅速消失[15]。孕激素使用的方案(连续使用或周期性使用)对骨保护效果没有差异，低剂量和超低剂量雌激素治疗对降低骨折风险效果不明显。

MHT 可防止绝经相关骨质丢失并降低骨折风险，是预防和治疗60岁以下绝经女性或绝经10年内女性骨质疏松症的有效治疗。但停止MHT后，骨保护作用迅速消失。标准剂量的MHT可增加骨密度降低骨折风险，在低剂量和超低剂量雌激素治疗中，降低骨折风险的功效尚未得到证实[17]。

2 未来适应证的变化——增加早发性卵巢功能不全

早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)是指女性在40岁前卵巢功能衰退，主要表现为月经异常(闭经、月经稀发)、促性腺激素水平升高(间隔4周连续两次促卵泡生成素>25 U/L)、雌激素水平波动性下降。40岁以下和30岁以下女性POI的发生率分别为1.0%和0.1%[18]。由于过早的雌激素水平下降，POI患者的低雌激素相关健康问题如骨质疏松症、心血管疾病、泌尿生殖系统健康问题及认知功能减退问题等风险更大[3]。POI的发病机制尚不明确，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能，因而对于无MHT禁忌证的POI患者及早进行MHT治疗意义重大。在近年发表的各区域、各国际组织的MHT指南或共识中，均提倡只要没有用药禁忌，POI患者应及时给予激素补充治疗，即给予生理剂量的雌孕激素补充直至该地区女性平均自然绝经年龄。至绝经年龄后提倡按照更年期健康管理，进行MHT的评估，没有禁忌证则转入MHT的治疗管理。POI有望在更新的各国绝经和MHT指南中被列入新适应证。

3 绝经激素治疗的使用者应保持随访和风险情况的适时评估

MHT作为医疗措施，仍存在不良反应或治疗不良作用，因为在女性生殖衰老和生理衰老过程中，对药物的反应会有变化，个体的风险背景也会有变迁。因此，在观察健康获益的同时，更需要监测风险情况的改变。如是否新发了MHT的禁忌证：肿瘤的新发，血栓风险的变化等。特别是MHT的慎用情况，如肌瘤是否增多增大而出现症状、胆石症是否出现手术指征等。如出现新发禁忌证，应立即停用MHT，进行该病症治疗。而慎用情况变异或新发，建议多学科会诊评估，讨论是暂停MHT还是综合治疗。如胆石症需要手术，可以先停药，或施以MHT的替代治疗如中成药等，待手术后再评估MHT的策略，如可改经皮途径用药，对胆囊疾病患者更安全。

根据联合国世界卫生组织估计，到2030年，全世界绝经妇女人数达12亿以上，中国绝经妇女人数将达2.8亿。在老龄化社会对围绝经期和绝经后人群进行健康管理具有非常重要的社会意义和卫生经济学效益。在绝经相关健康管理中，对适宜人群开展MHT是最主要的健康策略。值得强调的是：MHT是医疗治疗措施，启动MHT应在患者有适应证、无禁忌证，并关注慎用情况下，施行个体化的治疗方案。在MHT实施过程中，要予以随访和适时评估利弊，保证MHT使用最大获益，最小风险。