重视绝经激素治疗的个体化

谢小倩，谢梅青

绝经是所有老年女性都会经历的一个生理过程。从绝经过渡期开始，由于卵巢分泌的雌激素水平波动性下降可能导致一系列包括血管舒缩症状(vasomotor symptoms，VMS)、躯体及精神心理症状、生殖泌尿道症状(genito-urinary syndrome of menopause,GSM)在内的绝经综合征。绝经后，低雌激素内环境使心脑血管疾病、骨质疏松症骨折的发生风险增加。卵巢功能衰竭严重影响绝经后女性的生活质量和生命健康。绝经激素治疗(menopausal hormone therapy，MHT)是治疗VMS、GSM最有效的方法，并且可以预防绝经相关的骨量丢失和骨质疏松症骨折。

但是，不合理地使用MHT也可能增加一些疾病甚至是恶性肿瘤的风险。如何使MHT的获益最大化、风险最小化？使用MHT的首要原则是有MHT适应证而没有MHT禁忌证。MHT常用的药物主要包括雌激素、孕激素和替勃龙(tibolone)。根据绝经女性的症状、基础疾病情况、治疗需求等，个体化选择用药方案、药物种类、用药途径、用药剂量、用药时间，才能达到治疗效果最好、不良反应最小。

1 绝经激素治疗方案的个体化

1.1 子宫未切除的女性的用药方案

对于绝经过渡期仅有月经失调症状的女性，可单用孕激素周期性治疗，如口服地屈孕酮10～20 mg/d或微粒化黄体酮200～300 mg/d，于月经或撤退性出血的第14天起，连续使用10～14 d，或宫腔内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)，该方法尤其适合于既往有子宫内膜增生史的患者。

若要缓解绝经相关症状和预防骨质疏松，则需要全身性补充雌激素。对于子宫未切除的女性，在补充雌激素的同时还需要补充足量、足疗程的孕激素，防止子宫内膜增生和癌变。仍希望有月经样出血的女性，可使用雌孕激素序贯方案。包括连续序贯方案：在治疗过程中每天均用药，如雌二醇/雌二醇地屈孕酮片(1/10或2/10剂型)1片/d，共28 d；也可连续用口服或经皮雌激素28 d，后10～14 d加用孕激素；周期序贯方案：在治疗过程每周期有3～7 d不用任何药物，如戊酸雌二醇片/戊酸雌二醇醋酸环丙孕酮片，1片/d，共21 d；也可采用连续用口服或经皮雌激素21～25 d，后10～14 d加用孕激素，然后停药3～7 d，再开始下一周期[1]。

对于不希望有月经样出血的女性以及绝经1年后的女性，建议采用雌孕激素连续联合方案，如每天雌激素(口服或经皮途径)+孕激素，连续给药；也可采用复方制剂如雌二醇/屈螺酮片1片/d，连续给药[1]。序贯方案对子宫内膜的保护作用不如连续联合方案[2]。若长期用药(≥5年)，建议使用连续联合方案。此外连续口服替勃龙也适用于不希望有月经样出血的女性。国外有使用巴多昔芬20 mg+结合雌激素0.45 mg用于预防子宫未切除女性的骨质流失和缓解绝经相关症状，不会增加乳房疼痛发生率，特别适合乳腺密度高的女性。

1.2 子宫已切除的女性的用药方案

对于子宫已切除的女性，若要缓解绝经相关症状和预防骨质疏松，可单纯补充雌激素，口服或经皮给药。单纯使用雌激素的乳腺癌风险低于雌孕激素联合方案[3]。但是对于严重子宫内膜异位症行全子宫加双侧附件切除术的患者，如需MHT，建议使用雌孕激素连续联合方案或替勃龙治疗至少2年后再改为单用雌激素。因子宫内膜不典型增生而切除子宫的患者，是否需联合使用孕激素尚无明确证据，所有患者均应密切随访。

1.3 绝经生殖泌尿综合征的用药方案

单纯缓解生殖泌尿道萎缩症状时，可阴道局部使用雌激素，如雌三醇乳膏、普罗雌烯阴道胶丸或霜、结合雌激素软膏，1次/d，连续使用2周，症状缓解后改为2次/周。短期(3～6个月)局部应用雌激素阴道制剂，无需加用孕激素，但缺乏超过1年使用的安全性数据，长期使用者应监测子宫内膜。

2 绝经激素治疗药物种类和用药途径的个体化

2.1 雌激素

雌激素补充是MHT的核心，MHT时应使用天然雌激素。对于缓解潮热出汗、预防骨质疏松而言，全身用药，包括各种口服雌激素和经皮雌激素，均可达到满意的疗效。口服雌激素可使高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白A升高，使低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B降低，增加血管紧张素原、C-反应蛋白，具有促凝血效应。而经皮雌激素使高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、载脂蛋白A轻微增加，使低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B轻微减少，不增加血管紧张素原、C-反应蛋白，对凝血的效应是轻微促凝效应[4]。口服用药符合大部分人的用药习惯，但因存在肝脏首过效应，对具有血栓高危因素者或以甘油三脂升高为主的血脂异常者不适用。目前认为经皮给药可减少MHT的静脉血栓、卒中、患胆囊疾病的风险[5-6]，对于有肝胆功能障碍或血栓形成高危因素者，经皮雌激素更有优势。对于超重或肥胖(体质量指数>25 kg/m2)且患有代谢综合征或高血压的绝经女性推荐首选经皮雌激素[7]。

对于仅存在阴道局部症状者，建议局部用药，局部疗效更佳，又可避免全身不良作用。经阴道用雌激素制剂是女性特有的一种给药方法，避免了肝脏首过效应，可持续给药，无胃肠道刺激，同时限制全身性吸收，全身不良作用小，很少发生阴道流血。经阴道使用雌激素不受“窗口期”的限制，在患者年龄很大时仍可应用。这种局部用药，可以在阴道局部提供足量的雌激素，能够逆转阴道组织的萎缩性改变，显著改善患者阴道干燥、阴道刺痛、性交痛和性交后出血等阴道萎缩症状[8]。同时有助于恢复泌尿系统的正常菌群和生理值，增强泌尿生殖道上皮细胞对感染和炎症的抵抗能力，改善患者尿急、尿痛、尿频和尿失禁等泌尿道症状。绝经后妇女阴道手术围术期使用，可以缩短手术时间，降低术中出血量，加快术后切口愈合。从子宫内膜的安全性考虑，目前证据表明，常规剂量阴道局部使用结合雌激素半年至1年内是安全的；若减少剂量，理论上推测更安全，但尚无足够的循证医学证据。雌三醇软膏中所含的活性成分雌三醇，具有对阴道黏膜雌激素受体的选择性作用，与子宫内膜受体几乎不结合，在正常使用剂量下不会发生子宫内膜增殖。普罗雌烯软膏中所含的雌激素为普罗雌烯，具有等电位的特点，极性低，无法通过阴道黏膜，具有严格的局部作用，理论上无需加用孕激素。所有上述药物，均无长期(1年以上)应用的全身安全性资料。若长期使用，建议仍应检测子宫内膜，根据检测情况决定是否定期应用孕激素。

2.2 孕激素

孕激素在MHT中的作用是防止子宫内膜异常增生(包括子宫内膜增生过长和不典型性增生)和癌变。孕激素主要分为两大类：天然孕激素和人工合成孕激素。各种孕激素除了具有共同的孕激素效应外，不同衍生物来源的孕激素，还会具有弱雌激素活性、雄激素活性、抗雄激素活性、糖皮质激素活性或抗盐皮质激素活性等，正是因为这些“其他作用”，不同孕激素对脂代谢、糖代谢、心血管、乳腺疾病等方面会有不同的影响。临床上应有针对性地选择孕激素。合成孕激素的血栓风险高于天然孕激素[9]，并可能削弱MHT的心血管获益。天然孕激素，如微粉化孕酮，或接近天然的孕激素，如地屈孕酮，引起乳腺癌的风险更小[10]。而人工合成的孕激素对子宫内膜的转化效果更好，引起子宫内膜增生或子宫内膜癌的风险更小[2]。

孕激素的给药途径有口服、注射、经阴道给药以及宫腔给药。注射剂由于使用不方便，很少用于MHT。MHT时孕激素主要以口服用药。对于不适合口服孕激素的女性，也可以选择阴道使用天然孕激素。经阴道使用孕激素主要局部作用于子宫，因其全身血药浓度较低，故全身性不良反应减少[11]。但目前关于MHT中经阴道使用孕激素的研究数量及样本量较小，还没有统一的阴道使用孕激素的最佳用量推荐。de Ziegler D等[12]研究了136例绝经女性在每日使用雌激素的情况下，每周期连续使用黄体酮凝胶4%(45 mg)治疗10 天，或每周使用两次黄体酮凝胶4%(45 mg)，6个月后，80%～90%表现出可预测的阴道出血，对所有异常出血的患者进行子宫内膜活检，没有显示增生。另一项针对30例绝经后妇女的研究，每天给予雌激素凝胶1.5 mg，每隔一天使用一次阴道黄体酮胶囊100 mg，持续3年，子宫内膜活检显示静息或萎缩的子宫内膜，无子宫内膜增生病例[13]。宫腔内给药主要是指LNG-IUS，该系统在子宫腔局部缓慢定量释放孕激素，在子宫内膜的药物浓度极高，吸收入血少，可有效保护子宫内膜，又避免了口服药的全身不良反应，尤其适用于有子宫内膜增生史的患者。对于有精神疾病的妇女，优选天然孕酮阴道用药或LNG-IUS，以防止与精神药物相互作用[14]。

2.3 替勃龙

替勃龙(7-甲基异炔诺酮)本身不属于雌激素或孕激素，口服吸收后在肝脏转化为具有弱的雌激素、孕激素和雄激素活性的三种代谢中产物，也是绝经后MHT重要药物。该药连续应用，1.25～2.5 mg/d，妇女不产生周期性出血。由于其在不同的组织中产生不同的激素受体作用，替勃龙被称为组织选择性雌激素活性调节剂：在骨骼、大脑以及阴道中产生雌激素作用，而在子宫内膜和乳腺组织则无雌激素作用。因此子宫未切除的女性应用此药时，不必再加用其他孕激素。替勃龙可缓解绝经后VMS和改善泌尿生殖道萎缩，可显著降低绝经女性骨折的发生率；在改善性欲望、性兴奋、性满意度、性反应，及低落情绪的效果优于雌激素联合孕激素方案。大多数有关替勃龙的安全性数据表明：替勃龙不会增加绝经后女性子宫内膜增生或子宫内膜癌风险；不增加年龄较轻女性的卒中风险，但可致年龄较大的女性脑卒中风险增加；不增加绝经后女性的乳腺癌风险，不会增加静脉血栓疾病或心血管事件的风险[15]。替勃龙对以下人群可能更获益：传统雌激素联合孕激素MHT后乳房疼痛明显、乳房密度增加、性欲低下、情绪异常、已排除器质性病变的阴道出血患者。

3 绝经激素治疗剂量个体化

雌激素的标准剂量为：口服结合雌激素0.625 mg，戊酸雌二醇1～2 mg，雌二醇凝胶1.25～2.5 g(2.5 g凝胶内含1.5 mg 17-β雌二醇)。小于该剂量的就称为小剂量MHT，如口服结合雌激素0.3～0.45 mg，戊酸雌二醇0.5 mg。不同个体间雌二醇在药代动力学方面有很大差异，老年女性可能有更多的心血管疾病风险和相关事件。因此，针对不同妇女，应个体化用药，选择出适宜该个体的最佳剂量。

国际绝经学会(2016)建议“MHT应逐步确定最低有效剂量”，并认为“比常规剂量低的MHT能够维持大部分使用者的生活质量”[16]。低剂量的MHT卒中和血栓风险相对较低。对一些特殊的患者，如子宫内膜异位症和子宫肌瘤患者，在MHT时更应该考虑剂量的影响。对于子宫内膜异位症，应选择一个既不刺激病灶生长、又能缓解绝经症状的剂量，因此小剂量MHT应该是这些患者的最佳选择。对于有偏头痛的患者，建议使用最低剂量的经皮雌激素，以避免引发头痛，并且雌孕激素连续联合方案更可取[17]。但并非所有患者都只能选择小剂量，卵巢早衰的患者可能标准剂量的MHT更为恰当。对于不同年龄段女性，全身性MHT推荐剂量如下： ① 健康的绝经后早期女性(距离末次月经≤6年)：戊酸雌二醇1～2 mg，结合雌激素0.625 mg，17-β雌二醇凝胶1～2 mg。替勃龙1.25～2.5 mg[7]; ② 健康的绝经后晚期女性(距离末次月经>10年)：戊酸雌二醇1 mg，结合雌激素0.3～0.45 mg，17-β雌二醇凝胶0.5～1 mg。替勃龙1.25 mg。建议连续联合给药[7];③ 原发性卵巢功能不全女性：戊酸雌二醇2 mg，结合雌激素0.625 mg，17-β雌二醇凝胶1.5～2 mg[7];④ 超重或肥胖且患有代谢综合征或高血压的女性：首选经皮或经皮低剂量或超低剂量雌激素，17-β雌二醇凝胶1～1.5 mg或2 mg[7];对于子宫未切除的女性，孕激素的剂量对于保护子宫内膜很重要，且周期序贯方案中，孕激素的使用时间不应短于10～14天。微粒化黄体酮用于周期序贯治疗时，在月经周期的后半周期口服用药，200～300 mg/d，连用10～14天；用于连续联合治疗时，口服用药100 mg/d，经阴道用药100～200 mg/d。地屈孕酮用于周期序贯治疗时，在月经周期的后半周期用药，10～20 mg/d，连用10～14天；用于连续联合治疗时，5 mg/d。

4 用药时间的个体化

绝经年龄和MHT的启动时间决定了心血管的获益和风险。老年女性可能有更多的心血管疾病风险和相关事件，风险因素少的年轻患者会从MHT获得更多益处。临床对照试验的荟萃分析表明，在绝经10年之内或60岁之前开始MHT，不增加冠心病、卒中风险[18]。最近一份来自芬兰全国处方登记处的报告称，MHT开始得越早，降低与冠心病相关的死亡风险越明显[19]。对于卵巢早衰的女性，建议其绝经后尽早使用MHT以减少骨量丢失，延缓心血管疾病的发生发展，MHT使用至少持续到平均女性绝经年龄。

MHT的持续时间目前没有强制性限制，只要存在MHT的适应证，没有禁忌证，且MHT的获益远大于风险时，可以持续使用，但是需要定期进行风险获益评估。从长远获益来看，MHT逐渐减量与突然停药并无差别。