绝经激素治疗的禁用与慎用情况解读

2022-11-15孙晓婉杨欣

中国计划生育和妇产科 2022年1期

关键词：脑膜瘤孕激素内膜

孙晓婉，杨欣

绝经激素治疗(menopausal hormone therapy,MHT)是弥补卵巢功能衰竭而采取的一种治疗措施，通过补充激素，缓解围绝经期女性激素分泌减退或缺乏引起的绝经相关症状。

作为一种医疗措施，MHT具有它的适应证、禁忌证及慎用情况。本文将重点讨论MHT的禁忌证有哪些？哪些情况或疾病需要慎用MHT治疗？医生在临床应用中如何把握与评价？

1 绝经激素治疗禁忌证

在启用MHT治疗之前，如发现存在禁忌情况，临床不推荐MHT治疗。根据中华医学会妇产科学分会绝经学组2018年版的指南[1]，MHT的禁忌证包括以下8种。

1.1 已知或怀疑妊娠

妊娠期不合理用药可直接或间接地影响胎儿，产生不良影响。尤其在受精后3～8周，是胚胎各器官高度分化发育的敏感时期，此时若受到有害药物作用即可能造成胎儿畸形或出生后某些部位的疾病。

己烯雌酚(diethylstilbestrol,DES)是一种合成的非甾体类雌激素，妊娠期使用DES可引起：① 女性子代生殖道畸形，成年后卵巢体积减小、功能减弱及不排卵概率增加[2]。② 男性子代生殖道畸形，生殖系统肿瘤[3]。国内研究发现，外源性雌激素可影响雄性胎鼠睾丸下降、睾丸引带细胞的超微结构及引带肌动蛋白的表达，可能是其导致多种生殖系统畸形的直接或间接原因[4]。③ 不孕症及妊娠相关疾病(如异位妊娠、自然流产和早产)发病率升高[2]。

人工合成孕激素醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)曾被报道对胎儿有致畸作用，大剂量孕激素可导致胎儿畸形或女性胎儿男性化、尿道下裂等生殖系统畸形，尚无证据表明小剂量孕激素具有类似的作用。

目前临床上MHT常用的雌激素为天然雌激素及其衍生物，如结合雌激素、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇等；常用的孕激素为天然黄体酮或近似天然的孕激素，如微粉化(或微粒化)黄体酮和逆转孕酮。目前尚无天然雌、孕激素对胚胎安全性的报道，为安全起见，对于已知或怀疑妊娠者，禁用MHT。

1.2 原因不明的阴道出血

引起阴道异常出血的病因可以来自生殖道的任何部位，可能由于功能性异常、炎症、息肉、创伤等良性病变，也可能由于卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌等恶性病变，其中约10%最终可能诊断为子宫内膜不典型增生或子宫内膜癌[5]。因此，在启用MHT之前，需要首先明确诊断，除外器质性疾病，必要时可以做分段诊刮或宫腔镜检查予以排除。

1.3 已知或可疑患乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。乳腺作为雌、孕激素的靶器官，雌激素可以促进乳腺管增生，而孕激素则可以促进乳腺小叶及腺泡生长。作为一种性激素依赖性肿瘤，MHT不可避免地对其有不同程度的影响。

2019年Lancet发表的一项Meta分析针对MHT与乳腺癌的发病风险展开讨论。其中共纳入24项前瞻性研究和34项回顾性研究。在前瞻性研究中，与从未应用MHT的人群相比，有MHT应用史者乳腺癌患病相对风险(relative risk,RR)为1.29 (95%CI:1.27-1.30)；在回顾性研究中，该RR为1.15 (95%CI:1.12-1.19)[6]。

除阴道应用雌激素外，其余所有方式的MHT均可增加乳腺癌的发病风险。前瞻性研究中，单纯雌激素治疗(estrogen therapy,ET)所致乳腺癌发病的RR为1.37 (95%CI:1.33-1.41)；回顾性研究中该RR为1.09 (95%CI:1.04-1.15)。应用雌孕激素治疗(estrogen progesterone therapy,EPT)的人群显示出更高的发病风险，其中前瞻性研究中RR为2.01 (95%CI:1.95-2.06)；回顾性研究中RR为1.53 (95%CI:1.45-1.62)。替勃龙的应用亦会导致乳腺癌的发病风险增加，其风险比(hazard ratio,HR)为1.57 (95%CI:1.43-1.72)。

另外，MHT对乳腺癌发病风险的影响与其应用时间有关。应用时间在1年以内的MHT几乎不增加乳腺癌发病风险。应用ET 1～4年、5～14年分别增加患乳腺癌风险17%、33%；应用EPT 1～4年、5～14年分别增加60%、108%。提示乳腺癌的发病风险随MHT应用时间的延长而升高。

综上，目前证据表明已知或可疑的乳腺癌仍然是MHT的禁忌证。对于乳腺癌幸存患者，不推荐使用MHT进行相关症状的治疗，可酌情选用非激素疗法包括可乐定、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、加巴喷丁和阴道润滑剂。

1.4 已知或可疑患性激素依赖性恶性肿瘤

性激素依赖性恶性肿瘤包括子宫内膜癌、子宫肉瘤、具有内分泌功能的卵巢肿瘤及黑色素瘤。

1.4.1 子宫内膜癌子宫内膜癌分为两种类型，I型为雌激素依赖型，占子宫内膜癌的90%，其发病与雌激素长期作用而无孕激素拮抗有关；II型为非雌激素依赖型，其发病与雌激素无明确关系。

目前多个指南[1]已明确指出，保留子宫者单用雌激素会增加子宫内膜癌发病风险；规范加用孕激素则不会增加子宫内膜癌发病风险。MHT连续联合治疗方案可比序贯治疗更好地保护子宫内膜，雌孕激素序贯方案中孕激素的使用时间不应短于10～14天[7]。

对于子宫内膜癌幸存者，既往回顾性研究均表明MHT(单雌激素或雌激素+孕激素治疗)不增加复发风险。最新一项Meta分析结果显示，雌激素+孕激素治疗对肿瘤复发具有保护作用 (OR=0.23,95%CI:0.08-0.66)；单雌激素治疗未显示此效应(OR=0.35,95%CI:0.06-2.10)[8]。

以上研究结果表明，对于早期I型子宫内膜癌术后患者使用MHT不会增加肿瘤复发风险。北美绝经学会(The North American Menopause Society,NAMS)指南[9]指出：对于低危的早期子宫内膜癌(FIGO II期及以下)患者，在成功治疗基础上，无高危复发因素者(早期高分化、肌层浸润小于1/3，雌激素受体和腹水冲洗液均为阴性)，若没有其他应用雌激素禁忌证的，可根据实际情况进行MHT。对于FIGO II期以上的子宫内膜癌患者，术后5年无复发者，可考虑应用MHT，并连续加用孕激素预防内膜癌的复发。对于高危因素多或晚期患者、FIGO II期以上患者术后5年内，禁用MHT。

综上，雌激素+孕激素(足量、足疗程)MHT不增加患子宫内膜癌风险。已确诊或可疑子宫内膜癌患者禁用MHT。I型子宫内膜癌早期幸存者应用MHT不增加肿瘤复发风险。

1.4.2 子宫肉瘤子宫肉瘤比较少见，恶性程度高，占子宫恶性肿瘤的2%～4%。子宫平滑肌肉瘤是非激素依赖性肿瘤，该类患者术后不存在MHT的禁忌证。子宫癌肉瘤是一种未分化的子宫内膜癌亚型，与雌激素明显相关，是MHT禁忌证。子宫内膜间质肉瘤也是性激素敏感性肿瘤，对于该类患者使用MHT的研究较少，目前认为是禁忌证。

1.4.3 卵巢恶性肿瘤与性激素相关的卵巢恶性肿瘤包括生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤(如颗粒细胞瘤)和子宫内膜样癌。已知或可疑诊断此类疾病的患者，均为MHT的禁忌证。

对于MHT与新发卵巢恶性肿瘤风险，妇女健康研究(Women’s Health Initiative,WHI)未发现MHT(结合雌激素+MPA)与其存在关联[10]。最新一项Meta分析结果显示，长期单用雌激素治疗可能与卵巢癌风险轻度增加有关，但无统计学意义[11]。

此外，对于卵巢癌术后患者MHT的使用问题，目前认为MHT不增加卵巢癌的复发风险。最新一项Meta分析结果显示，MHT组卵巢癌相关死亡率更低 (HR=0.63,95%CI:0.44-0.90)，两组复发率差异无统计学意义(OR=0.71,95%CI:0.45-1.14)[12]。对于卵巢生殖细胞肿瘤，一般认为MHT不增加其复发风险[12]；卵巢颗粒细胞瘤可分泌甾体激素，MHT可能刺激残余癌灶生长从而增加复发风险，通常不建议MHT；对于卵巢的子宫内膜样癌，雌、孕激素受体证明是有功能活性的，Ⅲ期及以上幸存者目前尚不建议MHT。

1.4.4 黑色素瘤女性生殖系统恶性黑色素瘤多发于围绝经期妇女，恶性程度高，预后差，以外阴最为常见，易向尿道及阴道扩散，卵巢原发性恶性黑色素瘤者罕见。目前认为是MHT禁忌证。

1.5 最近6个月内患活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病

生理状态下，血液中的凝血系统和抗凝血系统(纤维蛋白溶解系统)保持动态平衡，但在某些诱发凝血过程的因素作用下，如血管壁损伤、血小板改变、血液凝固性增高、抗凝功能改变等，上述的动态平衡被破坏，触发了凝血过程，便可形成血栓。

MHT可以增加静脉血栓和脑卒中的风险，原因可能与血管动脉粥样斑块形成、口服雌激素单独或联合孕激素增加活化凝血指标水平、使自然抗凝血水平下降有关，并与MHT的使用年龄、雌激素的剂量与使用途径、孕激素的类型均有密切相关性[5]。英国百万妇女研究证实，静脉血栓栓塞增加与MHT的使用有关。在开始用药的第1年其发生率最高，在最初的6个月相对危险性几乎增加了5倍，1年后下降至零增长。综上所述，对于6个月内有血栓栓塞性疾病发作的患者禁用MHT。

1.6 严重肝肾功能不全

肝脏是雌、孕激素的主要代谢器官，代谢产物主要经由肾脏排出。严重的肝肾功能障碍可以影响雌、孕激素的代谢，同时加重肝肾负担，加重原有疾病。

对于此类患者禁用MHT，应积极治疗原发病，待肝肾功能改善后，如有需要，可行MHT，但一般选择非肠道吸收途径(如经皮、经阴道)用药，以减轻肝肾负担[5]。

1.7 血卟啉症、耳硬化症

血卟啉病是由血红素生物合成途径中相关酶活性改变，导致卟啉类化合物代谢紊乱而引起的疾病。性激素对该病不良作用的机制尚不清楚，可能与类固醇激素5还原酶缺陷有关，使5类固醇代谢不适当地增加，后者是肝功转氨酶合成异常的诱发因素。卟啉主要在肝脏和红骨髓合成，转氨酶合成异常影响卟啉代谢，从而诱发血卟啉症。因此，血卟啉病患者禁止使用MHT。

耳硬化症是以骨迷路出现灶性疏松而导致镫骨足板的活动受限，临床上表现为传导性耳聋的一种中耳疾病。妊娠能够加重临床耳硬化症的听力减退，是导致或加重听力恶化的重要因素。妊娠的次数增加了听力恶化的风险。最新研究表明，雌激素可以降低破骨细胞对核因子B受体激活剂配体的反应并诱导破骨细胞凋亡[13]；雌激素诱导的泌乳素升高可通过阻断骨保护蛋白保护系统来对抗雌激素保护，表现为骨密度下降，骨质被分解、吸收，代之以疏松的海绵状骨质导致耳硬化症。因此，虽然目前暂无MHT与耳硬化症的相关报道，但也将耳硬化症列为MHT的禁忌证。

1.8 与孕激素相关的脑膜瘤

脑膜瘤占颅内原发肿瘤的14.4%～19.0%，多为良性脑外肿瘤。女性颅内脑膜瘤的发病率为男性的2倍，脊柱内脑膜瘤的发病率为男性的10倍。目前已明确雌、孕激素可以促进人脑膜瘤细胞的增殖。

不同的MHT方案与脑膜瘤之间的关系存在差异：O’Shea等[14]研究表明黄体酮、雌激素和雄激素可以刺激脑膜瘤的生长。观察性研究数据显示，单雌激素增加了患脑膜瘤的风险[15]。2019年中国的一项病例对照研究表明，尤其对于雌、孕激素联合使用和/或长期使用的患者，MHT是一个独立危险因素，可以促进脑膜瘤的发生与发展[16]。

综上所述，脑膜瘤对雌、孕激素敏感，可引起肿瘤的生长和复发，因此该类患者应避免MHT。此外，脑膜瘤完全切除后大多数肿瘤可以治愈，手术切除后不作为MHT禁忌。

2 绝经激素治疗慎用情况

临床上还在存在一些情况或疾病，可以酌情考虑应用MHT但又需要慎重进行相关治疗，称为慎用情况。与明确的适应证和禁忌证相比，慎用情况的循证医学证据相对不足，在临床实践中具有争议。根据中华医学会妇产科学分会绝经学组2018年版的指南[1]，MHT的慎用情况包括以下13种。

2.1 子宫肌瘤

子宫肌瘤的生长依赖于卵巢类固醇激素[17]，目前认为子宫肌瘤不是MHT的禁忌证。肌瘤体积越小，长大的风险越小(最大直径<5 cm的患者MHT安全性较高)。替勃龙和口服EPT如安今益可能更具优势；经皮EPT可能促进肌瘤生长，但影响较小。替勃龙对子宫肌瘤的影响最小，安全性优于EPT。这可能与其具有可抑制子宫肌瘤生长的雄激素活性有关。应注意随访，每年体检观察子宫肌瘤变化情况。

2.2 子宫内膜异位症

传统观点认为子宫内膜异位症(endometriosis,EM)是雌激素依赖型的疾病，MHT可能引起异位内膜的进展。雌激素阈值假说[18]认为可以根据各组织对雌激素不同的敏感性设置一个雌激素“窗”，其宽度为雌激素浓度的范围，在“窗口”范围内既能抑制骨质丢失，又不刺激内膜生长。因此，从理论上说每个EM患者都可能存在安全的雌激素补充窗口。

目前认为，EM不是MHT的绝对禁忌证。对于全子宫切除和双附件切除术后手术绝经、无较大残留病灶的妇女，在能够保证随访的情况下，MHT是可行的。对于保留子宫和(或)卵巢的妇女，需要根据病灶大小评价治疗的风险。无论患者有无子宫，激素替代时均建议采用连续联合疗法或替勃龙；雌激素建议采用超低剂量，孕激素的用法应采用连续联合疗法，不建议采用周期疗法。双附件切除术后可立即开始MHT，延迟治疗开始时间对症状的复发没有显著影响。鉴于个体差异性应坚持个体化治疗，采用最低有效剂量进行治疗。注意规律随访：一旦症状复发则停止MHT，并对相关症状进一步检查。另外，EM患者(无论是否进行MHT治疗)存在残留异位内膜癌变(如卵巢子宫内膜样癌)可能，其显著风险因子包括无对抗的雌激素补充和肥胖[体质量指数(body mass index，BMI)>27 kg/m2]。尽管数据有限，但提示异位内膜癌变更可能发生于单用雌激素的患者。综上，对于不宜或不敢进行MHT的患者建议采用其他替代疗法来减轻绝经症状及保护骨质健康。

2.3 子宫内膜增生史

子宫内膜增生是一种子宫内膜腺体不规则的增殖，是指子宫内膜腺体与间质比例相对正常增殖期比例升高，主要与无孕激素拮抗的持续雌激素刺激有关[19]。目前认为诊断子宫内膜增生不是MHT的绝对禁忌证。诊断子宫内膜增生、未经治疗的患者，应在MHT前进行恰当的治疗直到完全逆转。对于保留子宫的患者，雌孕激素联合方案具有更好的安全性；全子宫切除术后患者是否需要联合使用孕激素目前尚无明确证据。

规范化MHT不增加子宫内膜病变发生率，对于在MHT治疗过程中出现子宫内膜增厚的患者，应除外老年妇女子宫缩小，宫腔分泌物排出困难，导致宫腔积液、宫腔线分离等。推荐经阴道B超监测子宫内膜：内膜厚度以5 mm为警戒值，如超过5 mm建议宫腔镜检查+诊刮术。

2.4 未控的糖尿病

低浓度雌激素可以增加胰岛素受体数量、酪氨酸磷酸化水平，增加胰岛素敏感性，促进胰岛素介导的糖转运，增强糖代谢关键酶的活性；而高浓度雌激素可以降低胰岛素受体数量、酪氨酸磷酸化水平，导致胰岛素抵抗[20]。

目前认为糖尿病不是MHT的禁忌证，绝经后MHT有助于血糖控制。经皮制剂对既往的代谢紊乱干扰更轻，对甘油三酯升高或呈升高倾向的妇女更应采用非口服途径。MHT期间应注意密切监测血糖。

2.5 严重高血压

绝经后女性血压较绝经前血压有明显升高，校正年龄及BMI后，绝经后高血压的患病率仍是绝经前的2倍。雌激素可以激活肾素血管紧张素醛固酮系统，增加醛固酮分泌，促进水钠潴留；雌激素可以作用于血管平滑肌细胞的雌激素受体、增加内皮细胞一氧化氮合成酶的表达，引起血管扩张；雌激素水平下降引发肥胖、增加机体对钠盐的敏感性，从而成为高血压的危险因素。

目前认为高血压不是MHT的禁忌证。对长期、严重高血压患者应排查心血管病变，应选用水钠潴留不良作用小的孕激素，如屈螺酮、地屈孕酮、天然孕酮，对心血管的不良作用更少、更安全。高血压患者开始MHT后每6个月评估、复测血压；血压不稳定或难以控制者每3个月评估、复测血压。必要时可以增加或更换降压药物种类。

2.6 有血栓形成倾向

多种因素均会增加血栓形成的风险，包括多种遗传性或获得性易栓症、围手术期、肿瘤、长期卧床、高龄、肥胖、凝血因子基因突变、血栓形成史及家族史等[21]。MHT可以增加静脉血栓和脑卒中的风险。因此，在开始MHT之前，所有患者都要对血栓形成的危险因素进行了解和评估，阳性病史者需要前往专科就诊。必要时需要进行易栓症风险的筛查。

经皮雌激素血栓形成风险较口服小，使用低剂量雌激素血栓风险可能更低——特别对于血栓高危人群[22]。微粒化黄体酮胶囊可能更加安全[23]。可以采取其他措施，如使用弹力袜、抗凝药物，避免久坐，检测凝血功能等防止血栓的形成。

对于MHT期间发生偏头痛或严重头痛的患者，应立即停药；手术或创伤能使静脉血栓危险性增加，应暂缓用药；出现下肢肿胀有可能为深静脉栓塞，应立即停药。

2.7 胆囊疾病

雌激素可以促进胆结石核心的形成、增加胆囊胆汁的胆固醇饱和度、增加胆囊胆汁的淤积，从而提供形成结石的有利环境[24-25]。

目前认为MHT会增加胆囊疾病的发病率和手术风险，需为患者充分解释MHT的利弊。经皮雌激素安全性较高，MHT期间应注意密切随访。

2.8 癫痫

雌激素、雌孕激素比值及泌乳素水平与月经相关性癫痫呈正相关，孕激素水平与之呈负相关，即雌激素为高危因素，孕激素为保护因素。

目前推荐使用最低有效剂量的MHT，密切观察病情变化，根据需要调整抗癫痫药物的用量[5]。围绝经期癫痫妇女更容易发生骨质疏松、外伤和骨折，因此可考虑补充钙和维生素D。

2.9 偏头痛

50%～68%的女性在月经周期前都有偏头痛经历，偏头痛的发作与体内雌激素水平呈负相关。

MHT用药前及用药过程中应进行全面评估，尤其注意脑卒中危险因素的评价。经皮贴剂或霜剂的血清雌激素浓度更稳定、肝脏效应更小，但MHT对头痛症状的改善具有个体特异性，治疗前及治疗期间应向患者充分说明。此外，可以督促患者进行生活方式的调整及管理，如保持适度运动、减少盐和脂肪的摄入、限制烟酒摄入、建议食用水果、蔬菜和富含纤维的食物等[26]。

2.10 哮喘

育龄妇女在月经来潮前5～7天可以出现明显的哮喘发作，以月经2～3天发生率达到高峰，月经来潮后症状逐步减轻[27]。其发病机制目前尚不清楚，可能与性激素、前列腺素及β2肾上腺受体功能以及情绪因素等有关[28]。

目前认为在无吸烟、无超重、既往有过敏性疾病史的围绝经期妇女中使用MHT可能增加过敏反应和哮喘的发病率。为获得尽量稳定的血清雌激素水平，建议使用经皮、连续的MHT可能具有更高的安全性，用药期间需密切随访哮喘发作情况。

2.11 高催乳素血症

目前MHT对于催乳素的作用存在争议，不同MHT方案对催乳素水平的影响是否存在差别，目前尚无充分的直接证据[5]。

建议在明确适应证、无禁忌证的情况下采用最低有效剂量进行MHT。高催乳素血症与代谢性疾病相关，治疗前应慎重评价心血管健康情况及相关危险因素。需要密切随访，定期复查催乳素，必要时复查垂体影像学检查。

2.12 系统性红斑狼疮

雌激素可以通过调控多种免疫因子如IL-2，参与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)的发生发展[29]。在SLE患者中，卵巢早衰、骨质疏松症及心血管疾病的发生率高，因此MHT治疗很有必要。

由于MHT在SLE患者中的应用仍具有争议，因此在MHT前需要由免疫专科医生评估，严格掌握适应证，充分知情同意，待病情稳定再考虑使用MHT治疗。目前认为MHT不宜用于狼疮疾病活动、高滴度抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物浓度或有血栓栓塞病史的SLE患者；用于抗心磷脂抗体阴性、无既往心血管事件的SLE患者是安全的[30]。SLE患者中高血压和高血脂等传统心血管高危因素的发生率高于普通人，需要密切监测。治疗药物上，替勃龙具有较好的有效性和安全性。