绝经激素治疗与有关疾病的风险评估

庞晓奡，张瑶，张淑兰

随着人类寿命延长，老龄化等社会问题日渐严重，人们对生活质量的要求不断提升，更年期管理在上个世纪逐渐引起人们的关注[1]。因卵巢功能低下导致女性雌激素分泌不足，进而引起女性更年期症状的产生，这一难题应如何有效地解决也讨论了近80年，医源性干预补充雌激素治疗因此应运而生，被称为激素补充治疗(hormone replacement therapy,HRT)，后国际上于2013年更名为绝经激素治疗(menopausal hormone therapy,MHT)[2-5]。国际绝经学会(International Menopause Society，IMS)、北美绝经学会(North American Menopause Society,NAMS)在激素替代治疗中声明：MHT是治疗血管舒缩症状(vasomotor symptoms,VMS)和泌尿生殖综合征(genitourinary syndrome,GSM)最有效的方法，且已被证明可以预防骨质流失和骨折[6-8]。根据类型、剂量、用药途径、治疗时间、起始时间及是否使用孕激素的不同，其风险也不尽相同。

MHT从上个世纪40年代至今，经历了两次重大变革。1940s随着第一个口服雌激素的问世，雌激素补充治疗进入大众视野，自60年代达到了用药高峰；由于治疗导致子宫内膜癌风险增高在70年代第一次跌到谷底；80年代由于孕激素的介入，降低了子宫内膜癌风险，HRT再次迎来了高峰；2002年妇女健康研究(Women’s Health Initiative,WHI)提出激素替代治疗会加大冠心病和患乳腺癌的风险，HRT第二次跌入谷底。从MHT的两次大起大落可以看出，MHT是饱受争议的，且MHT的风险需辩证地看待。MHT可引发包括肿瘤、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)等疾病的风险增高。

1 绝经激素治疗与肿瘤风险

1.1 绝经激素治疗与乳腺癌

在WHI 2002年初步结果公示后，关于MHT与乳腺癌的话题就在国内外进行了激烈的讨论，并加以研究验证，但关于MHT与乳腺癌风险的相关研究以观察性研究居多。WHI纳入了10 739例已行子宫切除的绝经后女性、16 067例未切除子宫的绝经后女性，并分别采用结合雌激素(conjugated equine estrogens,CEE)单药治疗及CEE+醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate,MPA)联合治疗，初步结果指出，CEE方案可以降低乳腺癌风险，但没有统计学意义[9]；CEE+MPA方案可增加乳腺癌风险，不过依然没有统计学意义[10]。后续研究又发现单药CEE治疗，可以明显降低浸润性乳腺癌的发病风险[11]。2020年WHI进一步研究发现，CEE单药治疗能够明显降低乳腺癌风险，约降低22%[12]；CEE+MPA增加了乳腺癌风险，约增加28%，但在调整协变量后，CEE+MPA对乳腺癌的影响没有统计学意义，且发生乳腺癌的概率为1/1 200，属于罕见不良事件[12]。2005年、2008年法国也有相关观察性队列研究表明，不同类型孕激素与乳腺癌发病风险关系亦不同，研究发现使用雌二醇与微粒化黄体酮与乳腺癌风险无关；使用雌二醇与合成孕激素能够增加乳腺癌风险，可见不同类型孕激素对乳腺癌发病起到关键影响[13-14]。且该队列在2018年更新了随访结果，使用MHT时间决定了乳腺癌风险，该研究表明MHT使用5年以上，微粒化黄体酮与合成孕激素均会增加乳腺癌风险，以合成孕激素更为显著[15]。2019年一篇发表于柳叶刀的荟萃分析结果显示，在连续雌孕激素、序贯雌孕激素及单雌激素三种方案中，20年后每1 000人中发生乳腺癌的例数分别为1.0例、0.7例、0.25例，亦属于罕见不良事件[16]。2018年中国绝经管理与绝经激素治疗指南也指出，MHT导致乳腺癌风险很小，治疗后风险逐渐降低(B级证据)[5]，且导致乳腺癌风险增加的因素主要是添加了合成孕激素以及孕激素使用的时间长短。最新一项长岛地区应用竞争风险模型(Fine-Gray model)分析了长期使用MHT与乳腺癌患者全因死亡及特定病因死亡间的关系，研究指出考虑到竞争性死因及多种混杂因素后，乳腺癌女性使用MHT与死亡呈负相关，这种负相关性在无乳腺癌史的女性中表现更为明显[17]。

MHT与乳腺癌风险间的关系是被研究较多的一项内容，但对于MHT与乳腺癌风险的确切关系仍无法明确，至少肯定的是单用雌激素治疗发生乳腺癌风险很低，虽孕激素与乳腺癌风险显著相关，但天然黄体酮、近似天然的地屈孕酮几乎不增加乳腺癌风险。2020年一篇文章报道，关于激素因素所致乳腺癌协作组(Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer,CGHFBC) 提出，按患乳腺癌潜在风险的不同程度分为低风险(1.5%)、中等风险(3.0%)和高风险(6.0%)三组，行雌激素+合成孕激素治疗5年内的患者，低、中、高组发病风险依次增高，当使用时间增加至5～9年，这种随潜在风险增高而发病风险增高的趋势被进一步扩大。单独使用雌激素的发病风险较低，但基于潜在低、中、高组发病风险依次增高，乳腺癌风险随着 MHT 使用时间的延长而放大[18]。此项研究首次将乳腺癌潜在风险纳入研究中，提示我们应根据患者个体化地行MHT。那么有乳腺癌史的绝经后女性能否行MHT，由于数据较少，不能提供有意义的临床参考依据。IMS和中国绝经学组将乳腺癌患者列为MHT禁忌[19]。

1.2 绝经激素治疗与子宫内膜癌

关于MHT致子宫内膜癌的相关研究主要是针对于I型子宫内膜癌，因I型子宫内膜癌主要由于雌激素长期刺激、缺乏孕激素拮抗所致；而II型子宫内膜癌虽与激素水平无明显相关性，但由于II型子宫内膜癌恶性度高、预后差，往往缺乏循证医学证据[20]。各国指南中都已指出已行子宫切除的女性可单独使用雌激素；为保护子宫内膜，拮抗雌激素对内膜的作用，具有子宫的患者行MHT时必须有孕激素[21]，不增加子宫内膜癌发病风险；2018年中国绝经管理与绝经激素治疗指南也提出，雌孕激素连续联合方案能够防止子宫内膜增生或内膜癌、序贯方案中孕激素应足量足疗程(治疗≥10～14 d)(A级证据)[5]。国内也有相关报道，给予低剂量或超低剂量CEE治疗，治疗前后子宫内膜厚度无明显变化，未发生子宫内膜恶性肿瘤事件[22-23]。但也有研究表明一种未经监管机构批准经皮雌激素(合成的“生物同质性雌激素”产品)会加大子宫内膜癌的发生概率[24]。对于已经存在子宫内膜癌的患者，国内外相关报道以回顾性研究居多，这一人群是否行MHT是存在争议的。2006年美国妇科肿瘤协助组 (Gynecological Oncology Group，GOG)对子宫内膜癌术后MHT的安全性发起了前瞻性随机对照研究，共1 236例子宫内膜癌(I～Ⅱ期)术后患者进入研究，随机分为 MHT组 (618例 )和对照组 (618例 )。MHT组较对照组的子宫内膜癌复发风险增高，相对危险度(relative risk,RR)的值为1.27，但是该项研究病例数相对有限，尚不能完全肯定或否定MHT对于子宫内膜癌术后患者的安全性。但是，MHT组复发率仅为2.3%，相对来说是一个比较低的发生率[25]。不过对于子宫内膜癌术后病例的研究主要局限于早期(I期)子宫内膜癌的患者，本身复发风险低，对于II期及以上及特殊病理类型的患者，由于本身存在相对高的复发风险，尚无明确MHT相关研究[26]。因子宫内膜癌标准治疗方案行子宫切除术，因此如有MHT指征的患者可行雌激素单药治疗，无需添加孕激素[5]。

含有孕激素的MHT治疗方案并不增加子宫内膜癌风险，雌孕激素连续联合方案能够防止子宫内膜癌的发生，孕激素需足量足疗程；但国内外关于子宫内膜癌术后女性是否使用MHT仍是有争议的，NAMS对有子宫内膜癌病史的女性不建议使用MHT[27]；而美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)反而提出，评估患者的复发风险，对于风险较低的患者，MHT是可以考虑的，但确切的治疗方案应在与患者详细沟通的前提下个体化制定[4]。对于I期子宫内膜癌行子宫切除的患者，MHT治疗不会增加其复发风险，且无需加入孕激素；但对于II期及以上的内膜癌患者，由于研究病例有限，行MHT尚仍持谨慎态度。

1.3 绝经激素治疗与卵巢癌及输卵管癌

由于卵巢癌组织类型多种多样，因此很难制定出关于MHT与卵巢癌风险的相关指南，目前研究报道对于MHT与卵巢癌发生风险间的关系也尚不明确。美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health，NIH)研究表明，使用雌激素是否会增加卵巢癌风险，要考虑其使用年限，使用超过10年可能会增加卵巢癌风险；但少于10年，一般不会增加卵巢癌风险[28]。亦有一些在确诊卵巢癌前就使用MHT的患者，应用MHT是对预后的有利因素。另有研究表明无拮抗的雌激素治疗或雌孕激素联合治疗，均可增高卵巢癌的发病风险，提示治疗中添加孕激素并不能降低卵巢癌的风险[29]。但也有文献报道MHT会略增加卵巢癌的发病风险，但病理类型主要为子宫内膜样癌和卵巢浆液性癌[30]。最近的一篇报道将美国卵巢癌协会联盟(Ovarian Cancer Association Consortium,OCAC)的15项研究进行分析发现，在卵巢癌确诊前使用MHT 5年以上的女性对卵巢癌预后是一个有利的因素[31]。对于已患有卵巢癌的患者，国外有文献报道，对1 521例卵巢癌术后病例、纳入了6项研究做出荟萃分析发现，接受MHT组与对照组卵巢癌复发率无明显差异[32]。另外，上皮性卵巢癌患者治疗的标准是肿瘤细胞减灭术，对于切除子宫、卵巢的患者，可单使用雌激素。对于其他类型的卵巢肿瘤报道较少，有研究显示对于卵巢生殖细胞肿瘤规范治疗后，MHT可能没有增加复发风险[33]；但对一些激素依赖型肿瘤如卵巢颗粒细胞瘤等则不宜使用MHT[34]。但鉴于卵巢恶性肿瘤组织类型多，建议根据患者情况制定个体化治疗方案。

因原发性输卵管癌本身发病率较卵巢癌低，其风险与MTH的关系研究也比较局限。一项来自芬兰的研究讨论了MHT与原发性输卵管癌发病风险之间的关系，研究方法为给予单纯雌激素治疗组(切除子宫的女性)、雌孕激素序贯治疗组(未切除子宫女性)、雌孕激素连续联合组(未切除子宫女性)，治疗均为6个月以上。研究发现，在雌孕激素序贯组，输卵管癌的风险增高；雌孕激素连续联合组，输卵管癌风险未见明显增高。由于这方面研究较少，对于原发性输卵管癌术后的患者，能否使用MHT还有待进一步证实[35]。

1.4 绝经激素治疗与宫颈癌、外阴癌、阴道癌

宫颈癌病理类型以鳞状细胞居多，腺癌少见。2000年国外进行的一项MHT对照试验研究发现MHT与宫颈鳞癌发病无明显相关性；但可能会增加宫颈腺癌发生的风险，考虑到主要由于无拮抗的单一雌激素引起腺癌发生(OR值为2.7)[36]。外阴癌、阴道癌行MHT的临床研究较少，目前尚无结果显示MHT会影响其预后。有相关研究指出，行雌激素治疗后，并没有发现其导致外阴癌风险增高[37]。来自瑞典的研究提出，阴道鳞癌患者如有指征可行MHT；但要充分考虑其病理类型，对于透明细胞癌患者能否行MHT，还是饱受争议的，考虑到这一类患者在母体子宫内可能长期暴露于己烯雌酚(diethylstilbestrol，DES)中，因此该人群行MHT需慎重[38]。

1.5 绝经激素治疗与消化道肿瘤

国内有文献通过荟萃分析结果表明，MHT可能会降低原发性肝癌的风险(RR=0.60，95%CI:0.37-0.96)，但是由于病例样本数受限，需要进一步的研究数据证实[39]。WHI随机对照试验结果显示，使用CEE+MPA联合治疗，结直肠癌的相对风险(RR=0.64)和绝对风险(9/1000降至6/1000)均有所减低[40]。挪威一项队列研究表明，使用MHT患者直肠癌风险有所降低(RR=0.88)[41]。瑞典一项队列研究表明，MHT治疗者胆囊癌风险是减低的(比值比OR=0.58)，胆石症风险增高(OR=6.95)，分析是由于MHT增加了胆石症的发病概率，从而导致患者行胆囊切除的比例增高而引起。MHT治疗者肝外胆管癌减低(OR=0.83)。此研究还指出，雌孕激素联合治疗或单纯雌激素治疗两种不同激素方案，二者对胆囊疾病发病风险的影响无显著差异[42]。

2 绝经激素治疗与心血管疾病风险

争论的焦点就是MHT对CVD发病率，特别是冠状动脉性心脏病(coronary heart disease，CHD)、卒中的影响问题。WHI是迄今为止关于这一问题进行的最大规模的临床研究。WHI研究对比了CEE单药方案与CEE+MPA联合方案与CHD发病率的关系，研究显示50～79岁女性中，CEE单药可降低CHD发病率、增加卒中发病率，但二者均无统计学意义。将年龄区间进一步缩至50～59岁中，CHD和相应冠状动脉疾病诊断的复合终点发病率下降近40%，且有统计学意义；卒中的发病率没有明显增加[9]。50～79岁女性中，CEE+MPA联合治疗CHD及卒中发病率均有所增加，但二者均无统计学意义。但进一步分层分析对绝经10年内女性使用CEE+MPA方案，CHD发病率下降了11%，但无统计学意义[9]。WHI研究发现MHT的时机至关重要，对于绝经10年内或绝经10年后行MHT对心血管的影响是完全不同的。早、晚期雌二醇干预试验(Early versus Late Intervention Trial with Estradiol，ELITE)亦提出治疗时间窗不同可引起不同结局，对于绝经10年内、年龄<60岁且既往无CVD病史的女性行MHT并未发现CHD和卒中的风险[43]。一项Cochrane系统性综述表明，<60岁和/或绝经10年内行MHT，其CHD发生率降低约48%、全因死亡率减低30%[44]。丹麦骨质疏松研究(The Danish Osteoporosis Study,DOPS)纳入1 006例女性(年龄45～58岁)，切除子宫的女性给予雌二醇或不治疗，未切除子宫的女性给予雌二醇+醋酸炔诺酮或不治疗，同时将MHT过程中心肌梗死、心力衰竭、死亡作为复合终点事件。10年后，MHT组发生复合终点事件的概率下降52%，对于卒中无明显影响[45]。

对于心血管事件， MHT的时机至关重要，应掌握“窗口期”，<60岁和(或)绝经10年内开始MHT不增加CHD、卒中发生风险，而经皮MHT则无明显风险。

3 绝经激素治疗与静脉血栓栓塞症风险

心脏疾病与雌孕激素补充治疗研究(Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study，HERS)把雌孕激素连续联合方案作为研究组，纳入了绝经10年及以上且合并CHD的女性进行研究，应用MHT组的VTE风险增高，尤其是在开始应用MHT的最初1年内[46]。另有研究表明MHT可增加VTE的风险，且与年龄相关，年龄越大，发生血栓的风险就越高[47]。但近些年来研究发现，激素的给药途径、孕激素种类均会影响VTE风险。与口服雌激素相比，经皮雌激素相对更安全，形成VTE风险较小；合成孕激素造成VTE的风险较微粉化的黄体酮高[48-49]，经皮雌激素几乎不增加VTE的风险。WHI研究表明，超重[体质量指数(body mass index,BMI)=25～30 kg/m2]和肥胖(BMI>30 kg/m2)与正常BMI患者相比较，选择口服雌激素后形成VTE的风险增加3.8倍，而使用经皮雌激素并未发现VTE风险增高[50]。另有研究发现,在血小板聚集时间异常的绝经女性中，凝聚反应会因使用口服雌激素而增强，经皮雌激素则无此种变化；在血小板凝聚正常的绝经女性中，无论是使用经皮雌激素还是口服雌激素，血小板凝聚的时间都没有显著变化[51]。妇女绝经后雌激素国际研究(Women's international study of long-duration oestrogen after menopause,WISDOM)结果表明，联合应用雌孕激素的VTE风险大于单用雌激素[52]。2018年的一篇荟萃分析提出，相对于其他种类的孕激素，黄体酮发生VTE风险更低，相对更安全，因此在制定MHT方案时，应考虑优先使用天然的雌孕激素[49]。Kronos早期雌激素预防研究(Kronos Early Estrogen Prevention Study,KEEPS)纳入健康的新近绝经女性，分别设立了经皮雌激素组、口服雌激素组(低剂量 0.45 mg/d)和安慰剂组，观察4年后颈动脉内膜中层厚度无明显差异[53]。

对于VTE的风险，联合应用雌孕激素大于单用雌激素，天然孕激素则相对安全，且经皮雌激素对于VTE风险更小。

4 小结

MHT的获益与风险应辩证地看待，应综合分析患者的健康情况、生活质量、高危因素等情况，为其制定个体化的治疗方案，在保障治疗规范化的前提下，为患者带来更多的获益。这要求医生除了要严格把控治疗指征、排除禁忌外，还要考虑患者的主观治疗意愿；并根据患者个体情况，选择适当的激素种类、给药方式、介入时机及使用时间。用药期间必须随诊监测，每年进行系统的评估。2017年NAMS关于激素替代治疗更新声明中明确提出，激素治疗是VMS和GSM最有效的治疗方法，且已被证明可以预防骨质流失和骨折，MHT对于改善女性生活质量的作用是毋庸置疑的，客观地看待MHT与肿瘤、CHD、VTE风险间的关系能在更大程度上给更年期和绝经女性带来福音。