肠道菌群失调与炎症性皮肤病研究进展

彭海英， 于 堃， 姜 萌， 刘 辉， 刘钥姣， 李 杰

1.联勤保障部队大连康复疗养中心 检验病理科，辽宁 大连 116013；2.联勤保障部队第九六七医院 皮肤科，辽宁 大连 116013

肠道菌群是通过摄取体内营养物质来维持机体的生存及代谢，起到调节营养代谢、能量供给、感染防御及加强肠道屏障、增强免疫系统等作用，是维持机体内环境的重要屏障。 肠道菌群被认为是与机体共生的重要器官之一，对疾病的发生、发展起到重要作用。 益生菌为肠道菌群的重要组成，包括类杆菌、乳杆菌、双歧杆菌和消化球菌等，当给予足够数量益生菌时，对健康有益的活微生物，可对宿主发挥有益作用。 益生菌的补充可改变肠道内环境，包括调节肠道菌群的组成、防止致病菌定植、影响细菌代谢和调控免疫反应[1]。 肠道菌群具有多样性，厚壁菌门、拟杆菌门占比较高，各菌门分布在肠道不同部位，比例不尽相同，参与维持机体外环境的动态平衡，菌群的数量及构成不断发生改变。 肠道菌群失调可引起全身性炎症反应，近年来，“肠—皮肤轴”理论的建立为肠道菌群失调参与皮肤病的炎症反应提供了理论依据。 现就肠道菌群失调与银屑病、痤疮、脂溢性皮炎、特应性皮炎和斑秃等炎症性皮肤病间的关系以及益生菌在辅助治疗炎症性皮肤病等方面作一综述。

1 银屑病与肠道菌群失调

银屑病是一种免疫介导的炎症性疾病，是世界上最流行的慢性皮肤病之一[2]。 有研究显示，与健康人群相比，银屑病患者的拟杆菌门相对丰度较低，厚壁菌门相对丰度较高[3]。 另有研究显示，银屑病患者与健康人群基线时肠道菌群并无差异，但银屑病患者在应用白细胞介素17 抑制剂secukinumab 治疗期间，肠道菌群发生了较大变化，具体表现为secukinumab 使拟杆菌门、厚壁菌门、乳酸杆菌门和瘤胃球菌的相对丰度下降，而使变形菌门、肠杆菌科、假单胞菌科和假单胞菌门的相对丰度增加[4]。 改善银屑病患者的肠道菌群失调一直为益生菌治疗的目标。 临床上已有采用混合益生菌株治疗银屑病的案例，干预后6 个月，使用益生菌混合物治疗银屑病患者的复发风险更低，这表明口服益生菌可能会永久影响肠道菌群的组成[5]。 益生菌治疗银屑病疗效明显，但其远期并发症等有待进一步研究。 Price 等[6]报道1 例26 岁女性克罗恩病合并掌跖银屑病患者使用secukinumab 治疗5 d 后出现急性全身发疹性脓疱。 这提示，益生菌也有可能引起脓疱的爆发。

2 痤疮与肠道菌群失调

痤疮是一种常见皮肤病，终生患病率达85%，影响毛囊皮脂腺单位，其发病机制考虑为机体的激素和免疫状态、皮脂生产、饮食、激素紊乱和胰岛素样生长因子的失调[7-8]。 有研究表明，痤疮患者的肠道菌群多样性较低(厚壁菌门、梭菌门、梭菌门)，拟杆菌门相对丰度增高[9]。 有研究显示，痤疮患者中拟杆菌门与厚壁菌门多样性减少，比例增加[10]。菌群多样性的丧失可导致慢性炎症性皮肤病，相反，菌群多样性的恢复通过下调先天免疫抑制炎症反应。 有研究表明，细菌细胞外囊泡与种内、种间细胞间的交流有关，并在包括痤疮在内的一些疾病中发挥促炎作用[11]。 益生菌可能通过抑制Treg 细胞种群来改善皮肤损伤。 此外，调节炎症细胞因子的产生而抑制B 细胞与Th 细胞，同时增加IgA 与丁酸分泌也可能为改善皮肤损伤的主要因素[12]。一项临床试验表明，外用益生菌可直接改变皮肤菌群组成和免疫反应，通过口服益生菌调节肠道菌群可间接影响皮肤疾病[13]。 另有研究表明，益生菌治疗和饮食管理可以用于预防和治疗痤疮[10]。 乳菌W58、唾液乳杆菌W57、干酪乳杆菌W56、嗜酸乳杆菌W55、乳杆菌W52 和乳杆菌W51 等合成的益生菌可触发白细胞介素10 水平升高，诱发并加重了炎症反应。 益生菌在改善痤疮方面具有重要作用，但调控肠道菌群的具体机制有待更深一步研究。

3 脂溢性皮炎与肠道菌群失调

脂溢性皮炎(seborrheic dermatitis，SD)是一种以局部皮肤皮脂溢出为主要表现的皮肤病，表现为面部、胸部、头、耳后区和三叉神经间区出现红斑、垢斑[14]。 SD 患者存在细菌和真菌的共生失调。 无论是成人还是婴儿，SD 患者头皮上马拉色菌与葡萄球菌比例均增加。 此前，大量的马拉色菌被认为是导致SD 发生的直接原因。 抗真菌药物是一种有效的治疗手段，头皮上的马拉色菌数量随着治疗进行逐渐减少。 一项关于益生菌防治SD 的临床研究发现，与安慰剂组比较，给予益生菌口服，中度至重度头皮屑的严重程度和症状均有显著改善[15]。 肠道菌群在SD、头皮屑等疾病中的作用仍有待进一步研究。

4 特应性皮炎与肠道菌群失调

特应性皮炎(idiopathic dermatitis，AD)是一种以复发、皮肤干燥、红斑和瘙痒为特征的炎症性皮肤病。 随着城市化的发展，AD 发病率逐年增加，成人与儿童的发病率分别为10%与15% ~30%[16]。婴儿与幼儿通常累及面部、头皮和伸肢，而年龄较大的儿童和成人更明显累及屈曲，AD 的负面影响为自信度降低、行为挑战和睡眠障碍等[17]。 AD 患者中出现的皮肤屏障缺陷、炎症和菌群的改变，可能通过对过敏原经皮致敏，导致随后出现的食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎。 AD 患者的菌群多样性降低，过量的金黄色葡萄球菌进一步诱发及加重了炎症反应[18]。 有研究表明，与没有金黄色葡萄球菌定植的AD 患者相比，被金黄色葡萄球菌定植的AD患者不仅疾病严重程度更高，而且皮肤屏障功能障碍和过敏原致敏性更高。 AD 患者的发病机制尚未完全明确，但急性期和慢性期分别以Th2 和Th17倾斜免疫失调为主。 因此，调节免疫反应可能为缓解反应性皮炎患者的有效途径。 肠道菌群参与短链脂肪酸、氨基酸和胆汁酸的代谢，诱导先天和适应性免疫系统的成熟。 因此，肠道菌群是调控机体免疫反应的潜在靶点。 有研究表明，肠道菌群失调可对Th2 型免疫应答产生影响，进而导致AD 等皮肤病的发生[19]。 肠道菌群失调与AD 的发生密切相关[20]。 一项回顾性研究表明，益生菌可改善孕妇、婴儿、儿童到成人AD 患者的临床表现，疗效显著[21-22]。 益生菌可能有助于AD 的治疗和预防，需要进行更精确的实验设计，并增加样本数量，进一步证实益生菌对AD 的疗效及并发症的发生情况。

5 斑秃与肠道菌群

斑秃(alopecia areata，AA)是一种常见的秃发形式，其特征是头皮、胡须、身体、眉毛和睫毛上的非瘢痕性脱发，一般人群中AA 患病率为0.1% ~0.2%，终生患病率约为1.7%。 AA 的发病机制涉及Th1 和Th17 通路的局部激活，导致促炎因子的释放，从而导致脱发[23]。 Pinto 等[24]率先报道了患有AA 的受试者头皮上存在细菌移位。 有研究证实，AA 受试者与健康人群头皮菌群种群之间存在差异，丙酸杆菌和葡萄球菌在AA 发病中发挥作用，革兰氏阳性厌氧球菌如厌氧球菌增加，刺激人角质形成细胞快速诱导抗菌肽反应，这可能是皮肤受伤时与角质形成细胞相关的重要信号机制[25]。 有研究显示，1 例老年AA 患者因非感染性腹泻进行了粪菌移植后，出现了完整持久的毛发再生[26]。 一项横断面研究结果发现，AA 患者似乎对肠道菌群结构不产生广泛的影响，Lachnospiraceae 参与了免疫反应，而产生短链脂肪酸的梭状芽孢杆菌目细菌减少，揭示了这些细菌可能为AA 发生相关的细菌生物标志物[27]。 一项横断面研究评估了41 例4 ~17 岁AA 儿童及未患AA 健康儿童的微生物群落，结果提示，AA 患者肠道菌群的组成和菌群丰度上和健康人群相比存在微小差异，AA 患者的瘤胃球菌的相对丰度较健康儿童下降[28]。 由于AA 复发率较高，常规治疗中难以达到头发的再生效果，通过评估潜在的肠道菌群或可作为预后生物标志物和治疗过程中的反应指标。

6 结语

肠道菌群与皮肤疾病关系密切，可能为未来皮肤疾病治疗的新靶点。 基因测序分析、质谱技术对了解肠道菌群失调与慢性炎症性皮肤病具有重要作用。 益生菌可通过调节免疫系统来减轻炎症反应，从而治疗炎症性皮肤病。 但益生菌在治疗炎症性皮肤病的有效物质尚未应用于临床，益生菌治疗炎症性皮肤病的疗效及安全性还需后续深入研究。