发作间期癫痫样放电与认知功能损害的研究进展

吕慧 ，毓青

癫痫患者常伴有与皮质功能紊乱相关的认知功能障碍，该障碍由反复发作的癫痫放电与传播、潜在的脑病理改变、癫痫发作的年龄、癫痫持续时间、癫痫发作频率、抗癫痫药物或手术等引起，发生率约为30%～50%，严重影响患者的生活品质[1]。有研究显示，频繁的发作间期癫痫样放电(interictal epileptic discharge，IED)对儿童和成人的认知功能存在损害[2-3]。现将IED与认知功能损害的研究进展综述如下。

1 IED与认知功能概述

IED又称临床下癫痫样放电、癫痫样脑电图放电。其波形具有高度的个体化差异，由孤立的或连续的棘波、多棘波、尖波、尖慢复合波及棘慢复合波等组成，并且没有明显的临床症状[4]。癫痫样放电在脑电图上常表现为尖锐图形元素，突出于背景脑电活动，波幅至少高出1/3背景活动，持续时间为20～200 ms[5-6]。IED通常是神经元大量同步爆发的结果，持续时间短，具有阵发性特点,因此容易从背景活动中区分出来。据研究报道有0.5%的健康成人、2%～4%的健康儿童在脑电图上表现出癫痫样放电[7]。

认知功能定义为大脑准确处理信息和规划适应性行为的能力。认知包括解决问题、记忆信息或集中注意力的能力。其中信息处理速度、记忆力、警惕性、警觉性、持续及集中注意力以及运动流畅性方面是癫痫患者容易损伤的功能区域。有研究报道，IED对认知功能损伤的程度随着棘波成分的数量和前额中央区的早期受累范围而变化[8-9]。一项研究显示，在优势半球额上回、额中回、中央前回、颞中回、颞下回的皮质IED导致包括阅读在内的神经网络功能障碍[10]。

2 IED对认知功能的影响

癫痫是一种包括癫痫活动和认知障碍在内的脑网络疾病。其中频繁和分布广泛的发作间期棘波，会通过干扰清醒时的学习和记忆以及睡眠中的记忆巩固而损害认知能力[11]。于晓赟等[12]的研究提示，成人癫痫患者认知功能障碍可能与认知相关区域的脑功能网络连接异常有关。而部分研究显示额叶功能的损害可能导致有关记忆、计算、执行功能、语言理解及记忆等方面的障碍[13-15]。所以IED对认知的损害可能与大脑网络功能之间的联系减弱有关。一项对53例癫痫患者进行神经心理测试的研究提示，额叶IED组在情绪识别、心智理论和认知共情方面表现出最严重的缺陷，而情感共情方面则完好无损，在并非起源于额叶或颞叶的癫痫患者中，也可能存在社交认知受损的风险[16]。一项动物实验也证实前额叶皮层局灶性癫痫样放电与长期注意力和社交能力缺陷有关[17]。Bermeo-Ovalle等[18]的研究结果显示，左侧痫性发作区的患者，发作起始区以外的棘波影响记忆编码，而发作起始区内的棘波则不影响记忆编码。此外，在记忆编码过程中，左颞下回、颞中回、颞上回和梭形回的棘波降低延迟回忆的几率高达15%。在Horak等[19]的研究中，IED在编码和回忆过程中对左半球的影响比右半球强，在感兴趣大脑区域中、下、内侧颞叶和顶叶区域的IED对记忆有显著影响。Reed等[20]在海马记忆依赖性新和(或)旧识别记忆任务的研究中发现，海马IED与正确检索现有记忆的可能性降低有关，对新记忆的编码无影响。Kleen等[21]对10例颞叶癫痫患者在记忆维持、编码及回忆等记忆加工方面进行评估，发现起源于海马区域的IED对记忆的维持和回忆存在损害，对记忆的编码无影响，并且IED对记忆的损害决定于IED的持续时间和位置。睡眠期间长时间的局灶性癫痫活动会干扰非快速动眼睡眠期(non-rapid eye movement,NREM)和快速动眼睡眠期(rapid eye movement,REM)的睡眠生理过程，从而在多个层面上损害与神经有关的学习过程，并有可能损害与学习和其他认知功能有关的局部可塑性变化[22]。IED也可能会阻止睡眠期间记忆功能的过程，尤其会激活癫痫网络的NREM，而NREM是长期记忆巩固的关键期。海马中的IED与海马纺锤体的形成呈负相关，IED可能会通过破坏记忆的长期巩固所必需的与睡眠有关的海马-新皮层的联系，阻碍持续保留新获得的信息和远期信息[23]。这些研究均表明IED对认知方面存在损害。

3 IED对儿童及成人认知功能的影响

越来越多的研究表明，IED可能对大脑网络功能存在影响。Ebus等[24]的研究结果示睡眠中的IED只是使部分中央信息的处理速度减慢；IED的多灶性、广泛性分布与认知障碍相关；位于非优势半球的IED与视觉空间功能差和视觉空间信息的长期记忆差有关；高频率的IED指数与中枢信息处理速度减慢、短期语言记忆受损和视觉运动整合受损有关。Eeg-Olofsson等[25]的研究也提示了IED对儿童认知功能存在影响。Cheng等[4]的研究显示，有IED的儿童不仅在处理速度、空间能力和注意力方面表现出普遍的认知缺陷，而且还表现出算术障碍。Bedoin等[26]对儿童良性Rolandic癫痫的患儿进行偏侧的特定大脑半球的认知功能的表现进行研究发现，左侧IED与语言能力差有关，右侧或枕部IED与视觉或空间信息处理差有关。某些儿童的癫痫综合征是睡眠期IED占主导[例如获得性癫痫性失语、儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS)],他们会存在轻度认知缺陷、学习障碍和行为问题。目前研究最多的还是BECTS对认知方面的影响。Piccinelli等[27]的研究表明，BECTS的早期发作与阅读、写作和计算中的特定学习障碍有关。Jurkeviciene等[28]评估61例BECTS患儿和35例对照者的语言功能，发现患有BECTS的儿童在口语流利性、快速命名和指令理解任务方面的表现较差，且发病年龄较早(而非癫痫持续时间)与语言得分较低相关。Overvliet等[29]的研究表明，在48例BECTS儿童中有23%曾有言语治疗史，并且35%的儿童每年在小学复读一次，明显高于普通人群。Liu等[30]的研究提示，成人癫痫患者的IED与较差的认知表现之间存在关联，睡眠时发生IED会导致相对的认知功能障碍。这表明要防止这种较差的认知表现发生，应更加重视以避免REM和NREM期间的睡眠放电。

4 IED的防治

IED不仅存在于癫痫患者中，也存在于癫痫共患病的患者中。IED在儿童自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)患者中很常见，但抗癫痫药物对ASD患者IED的影响仍无定论。Wang等[31]调查了70例存在IED的ASD患儿服用左乙拉西坦后对认知行为的影响，结果显示左乙拉西坦早期使用能够抑制IED，改善ASD患儿的认知及行为。Marston等[32]用丙戊酸钠或氯巴占治疗10例患有广泛性IED的儿童，癫痫样放电率减少中位值为57%，在积极治疗阶段，10例儿童中有8例的整体社会心理功能得到改善。Siren等[33]的研究评估了失神发作、IED及其通过抗癫痫药的治疗对认知功能的影响，在给予抗癫痫药物治疗后，研究组儿童在注意力、精细运动流畅性和视觉记忆方面得到改善，控制组仅在精细动作流利度和注意力技能方面有所改善，予以抗癫痫药治疗后引起的IED的降低，使儿童的神经认知功能得到改善。一项针对4例有额叶暴发性的、双侧同步的1.5～3.0 Hz棘波、多棘波和慢波放电的惊厥性癫痫患者的研究中，经过适当的抗癫痫药治疗后，脑电图异常放电从最初占总脑电图时间的15%～88%，可减少至5%或更少。并且随着额叶执行功能的恢复，患者的言语WAIS-R得分均得到相应的提高[34]。Aldenkamp等[35]的研究发现，发作性癫痫样活动对短暂性认知损害机制存在累积效应，会对教育成绩等认知功能方面存在影响。因此尽早发现癫痫相关活动的认知影响并进行后续治疗可能会阻止其对认知和教育发展的不利影响。对于非惊厥癫痫发作持续状态的患者，对IED严重程度的量化可作为治疗效果和疾病复发的客观指标[36]。

5 总结与展望

以往根据癫痫患者存在相应的临床症状采用抗癫痫药治疗，但对于IED引起的认知功能损害是否应该考虑进一步治疗，答案目前还不清楚。从更多的研究来看，临床医生应该对癫痫患者进行更早的神经心理认知测试，同时也应该重视长程视频脑电图对IED监测的重要性。但是否应该对IED患者进行治疗应根据患者的病情及个人情况等方面进行考虑，尽可能采用个体化治疗的原则。对于癫痫发作频率较低且日间IED指数较高的患者，只有当足够的证据表明存在与频繁IED相关的认知障碍时，才应考虑采用抗癫痫药物治疗。尽管越来越多的证据表明IED对认知功能有影响，但对于不同人群，或不同的IED指数、分布或位置，目前尚未达成共识。因此，在大多数临床情况下，使用旨在减少IED的药物治疗患者的风险效益比仍然未知，为了解决这些关键问题，有必要进行大数据样本的进一步研究。