肠道微生物参与抑郁症发病机制研究进展

2022-11-15刘春龙

临床军医杂志 2022年6期

田明，郑丹，刘春龙

天津市安定医院综合科，天津 300000

抑郁症为现代社会常见疾病之一。据世界卫生组织2017年发布数据报告，抑郁症全球发病率约为4.4%，且呈逐年上升趋势，成为仅次于癌症的第二大人类杀手。我国抑郁症的终身患病率6.9%，超过9 500万人饱受抑郁症困扰［1］。抑郁症的病因及发病机制尚不明确。传统认为，抑郁症的发病因素为遗传因素或环境因素。最近研究表明，抑郁症与肠道微生物密切相关［2］。人体为行走的微生物群落，而肠道微生物数量最多。生活在宿主肠道中的微生物始终与宿主保持信息交换［3］，肠道微生物的稳定状态与宿主健康密切相关。肠道-脑轴（gut-brain axis，GBA）为肠道微生物和大脑之间双向信号传导。中枢神经系统与胃肠道间可以通过GBA进行双向相互作用，影响人的情绪，参与抑郁症的发病［4］。GBA整合了肠道与大脑之间的神经、激素和免疫信号，并为肠道微生物区系及其代谢物进入大脑提供了一条潜在的途径。肠道微生物可以通过改变微生物组成或产生微生物神经活性代谢物等机制调节GBA。肠道微生物产生的多巴胺、氨基丁酸等代谢物可直接或间接地向神经系统发送信号，影响人的行为和情绪［5］。本文就肠道微生物通过GBA影响抑郁症的发病机制予以综述，并从GBA的角度为预防抑郁症提供新思路。

1 健康人群和抑郁症患者的肠道微生物组成特征

1.1 健康人群肠道微生物组成对于新生儿来说，肠道中的大部分微生物群来自母亲，其组成多变，受胎龄、环境暴露、抗生素治疗与其他医疗干预的影响［6］。新生儿肠道微生物多样性低，变形杆菌和放线菌相对占优势［7］。随着婴儿摄入越来越复杂的饮食底物，肠道微生物区系的组成和丰度都发生了变化。到2～3岁时，婴儿肠道中发育出一个稳定的、与成人相似的微生物群。健康成年人的肠道中栖息着大量肠道微生物群。肠道微生物约占人体体质量的0.3%，其包含的基因可能为人类基因组的100倍［8］。成人肠道微生物多样性高，基本上可以分为类杆菌、变形杆菌、放线菌、梭杆菌、韦氏杆菌、螺旋藻等，其中类杆菌与微生物占主导地位。大多数肠道微生物群是厌氧、兼性厌氧菌，包括类杆菌、大肠杆菌、乳杆菌和少数需氧细菌［9］。

1.2 抑郁症患者肠道微生物分布特征相比健康人群，抑郁症患者肠道微生物的多样性明显降低。通过分析肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS-D）、抑郁症患者以及健康人群的粪便微生物样本发现，IBS-D患者和抑郁症患者的粪便微生物组成相似，但与健康人群相比存在明显差异［10］。抑郁症患者与健康对照组的粪便多样性比较结果表明：在菌门水平上，抑郁症患者类杆菌、变形杆菌和梭菌的丰度均显著高于健康对照组，菌落总数显著低于健康对照组；在科水平上，链球菌科、黎肯纳科、卟啉单胞菌科、肠杆菌科的丰度明显高于健康对照组，类杆菌科、反刍球菌科、普氏菌科、乳螺科、白藜芦科的丰度均明显低于健康对照组；在属水平上，抑郁症患者普雷沃特氏菌增加，而链球菌及鲁米诺球菌减少［11-12］。

2 GBA在抑郁症发病中的研究进展

GBA由一个双向通信网络组成，该网络监控和整合肠道功能，并将它们连接到大脑的认知和情感中心。GBA包括中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统、神经内分泌、肠内分泌与神经免疫系统［13］。此外，GBA还整合了肠道和大脑之间的神经、激素、免疫信号和其他因素。肠道微生物区系通过迷走神经通路和免疫系统向大脑发送信号，调节大脑的功能和活动，进而影响抑郁症的发病。肠道微生物是否对抑郁症的发展有直接影响有待深入研究。有研究发现，肠道微生物失调可导致代谢紊乱，神经保护因子的产生减少，对神经元蛋白的免疫反应被误导，提示肠道微生物为抑郁症的潜在风险因素［14］。

2.1 神经递质途径神经递质可分为氨基酸、肽、生物碱和乙酰胆碱。抑郁症发病过程中大脑中5-羟色胺显著降低［15］。肠道微生物可通过调节神经递质的产生影响大脑的情绪，其中双歧杆菌产生γ-氨基丁酸，部分细菌可产生血清素［16］。动物研究结果表明，服用含有植物乳杆菌PS128的益生菌可导致小鼠的抗抑郁样作用以及纹状体中血清素和多巴胺水平升高。肠道微生物是肠道色氨酸代谢中不可或缺的部分［17］。色氨酸是神经内分泌递质5-羟色胺生物合成的唯一前体。在中枢神经系统的发育过程中，5-羟色胺在调节神经元分化和迁移，轴突生长、髓鞘形成和突触形成方面起到重要作用［18］。有研究证实，肠道微生物色氨酸代谢的改变影响外周色氨酸的利用率及中枢色氨酸水平，进而导致中枢5-羟色胺代谢的变化［19］。

2.2 迷走神经通路微生物区系影响大脑最快、最直接的方式之一是劫持迷走神经信号。迷走神经主要将信息从胃肠束传递到中枢神经系统。特定的肠道微生物如空肠弯曲菌、雷氏乳杆菌等可通过迷走神经信号与大脑沟通［20］。有研究表明，消融肠道相关的迷走神经通讯导致神经发生应激反应、焦虑和恐惧相关行为的改变。有研究发现，长期给予鼠李糖乳杆菌和迷走神经刺激均可以降低应激诱导的皮质醇水平，达到治疗抑郁症的作用［21］。

2.3 代谢途径抑郁症患者肠道类杆菌与健康人群相比显著减少，而类杆菌具有很强的将碳水化合物代谢酵解为短链脂肪酸的能力。食物中的碳水化合物是肠道细菌的共同底物，在肠道细菌的作用下，转化为短链脂肪酸，如醋酸、丙酸、丁酸和戊酸等。单链脂肪酸参与胃肠生理、免疫功能、宿主代谢以及中枢神经系统的发育和稳态。单链脂肪酸可以刺激肠嗜铬细胞产生5-羟色胺，进而影响大脑的情绪。短链脂肪酸可激活G蛋白偶联受体41和G蛋白偶联受体43刺激交感神经，参与生成神经递质，调控神经细胞的相互作用［22］。相反的，梭状芽孢杆菌、克雷伯氏菌、副杆菌、梭状芽孢杆菌、克雷伯氏菌等在抑郁症患者中减少，这些细菌以代谢蛋白质为主，能够产生氨、腐胺和苯酚等物质。有研究发现，女性抑郁症患者在基线水平摄入蛋白质的量和10年后的抑郁症严重程度呈正相关，提示细菌通过代谢蛋白质可能参与抑郁症的发病［23］。

2.4 免疫系统通路肠道致病菌引起的免疫功能障碍和慢性炎症与抑郁症密切相关。有研究发现，49%的炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者有抑郁症状且IBD为抑郁症的独立风险因素，进一步分析机制发现，肠道中的致病菌可以通过释放脂多糖、脂蛋白、鞭毛等激活免疫细胞，促进炎性介质的释放［24］。促炎介质可通过迷走神经传入途径作用于小胶质细胞。小胶质细胞是大脑中驻留的巨噬细胞样细胞，也是感知大脑环境变化并调节神经炎症过程的关键。小胶质细胞在大脑中释放过多的促炎细胞因子，影响中枢神经系统的功能，调节大脑的功能、行为和认知［25］。

3 通过调节肠道微生物对抑郁症进行干预及治疗

肠道微生物促进宿主营养和能量平衡，调节免疫动态平衡。然而，某些情况如饮食变化改变、长期服用抗生素和其他药物等会打破这种互惠互利的平衡。通过粪便微生物移植（faecal microbiota transplant，FMT）、益生菌、饮食干预等方式可以调节肠道微生物群的失调。

3.1 FMT FMT指将健康供体的肠道微生物移植到患者的胃肠道，重塑患者的肠道微生物平衡，是一种修复紊乱的微生物生态系统和微生物功能网络的方式，目前已广泛用于治疗炎症性肠病、梭状芽胞杆菌的感染、肠道免疫缺陷等肠道感染和代谢性疾病［26］。Paramsothy等［27］研究发现，FMT可以增加溃疡性结肠炎患者的微生物多样性，改变其组成以诱导疾病缓解。

3.2 益生菌益生菌为活性微生物，足量的益生菌能够调节肠道菌群平衡并促进营养吸收。益生菌对炎症性肠病患者具有明显的抗炎作用。同时在动物和人类身上进行的临床研究表明，益生菌治疗可以改善行为和情绪［28］。

3.3 饮食饮食对肠道微生物群的影响早在婴儿期就很明显，母乳喂养的婴儿和配方奶喂养的婴儿之间肠道微生物群存在明显差异。在成年期，肠道微生物群组成与自我报告的长期饮食模式有关，其中碳水化合物和单糖摄入量较高的人普氏杆菌增多，动物蛋白和饱和脂肪摄入量较高的人类杆菌增多。多不饱和脂肪酸的摄入量影响微生物—炎症抑制关系，低omega-3与omega-6比例均与抑郁症的发生相关，omega-3具有抗炎作用，而 omega-6具有促炎作用［29］。通过膳食纤维干预来预防和治疗抑郁症是一种新兴的方法。膳食纤维是一种人体不能消化和吸收的物质。膳食纤维广泛存在于蔬菜、水果、谷物、坚果和其他食物中。膳食纤维是碳水化合物及其类似物质的总和，包括多糖、低聚糖、纤维素、半纤维素、果胶、树胶和蜡质、木质素。Chiara等［30］用菊粉对成年雄性大鼠进行饮食干预试验，结果显示，与对照组相比，膳食纤维干预组大鼠类杆菌和变形杆菌数量增加，而菌落总数减少。膳食纤维的微生物代谢产物可以诱导含有阿魏酸酯酶基因的细菌（如发酵乳杆菌）释放阿魏酸。有研究表明，阿魏酸通过调节5-羟色胺系统发挥抗抑郁作用。到目前为止，关于膳食纤维缓解抑郁机制的研究较少，有待进一步深入研究。