临床药师参与1例妊娠期乳腺癌新辅助化疗的病例分析

刘冬苗，李杨，鲁文茹，谢聪*（.南方医科大学南方医院药学部，广州 5055；2.深圳市龙岗区第三人民医院药学部，广东 深圳 585）

世界卫生组织癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年乳腺癌新发病例高达226万例，占比11.7%，其发病率和病死率在女性恶性肿瘤中均列榜首。妊娠相关乳腺癌（pregnancy assisted breast cancer，PABC）是乳腺癌的特殊类型，包括妊娠期间确诊的乳腺癌即妊娠期乳腺癌（breast cancer in pregnancy，BCP）及产后1年内确诊的乳腺癌，约占所有乳腺癌患者的0.2%～3.8%。对于肿块较大（＞5 cm）、腋窝淋巴结转移、有保乳意愿但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳等患者可实施新辅助化疗，目的在于通过全身化疗使肿瘤缩小，为后续手术或放疗创造有利的条件。由于妊娠的特殊性，目前对于妊娠期行新辅助化疗的报道较少。对于BCP患者，临床上医师既要考虑患者因素，如临床获益和耐受程度，也要兼顾胎儿安全，如化疗药物暴露是否会增加胎儿致畸、胎儿生长受限、胎死宫内等风险，诊疗难度明显增大。本文报道了1例妊娠18周初诊断为乳腺癌的患者在接受了5个周期新辅助化疗后，在妊娠35周顺利行剖宫产一活婴的病例。临床药师从循证学出发，查阅大量资料，对其化疗方案、药物剂型、药物剂量、辅助用药等进行深度分析讨论，并密切关注患者妊娠情况，监护药物对母体及胎儿的不良反应，为该类患者的临床决策提供了参考依据。

1 病例概况

患者，女，30岁，身高155 cm，体质量58 kg，体质量指数24.1 kg·m，体表面积1.59 m，以“发现左侧乳房肿块6月余，妊娠18周，确诊左侧乳腺癌7 d”主诉入院。患者2020年12月无意中发现左侧乳房外上限肿块，外院行左侧乳腺穿刺活检，未发现肿瘤细胞。2021年1月患者妊娠。2021年5月患者自觉肿块进行性增大，外院行左侧乳腺及左腋窝淋巴结穿刺活检，病理示浸润性导管癌，淋巴结见肿瘤组织。2021年6月患者就诊于本院。入院体格检查：两侧乳房不对称，左乳外上限肿块，直径约9 cm，皮肤红肿，皮温高；左腋窝淋巴结肿大，大小约2.5 cm×1.5 cm。于本院再行左侧乳腺肿块及左腋窝淋巴结穿刺活检，经病理学会诊后确诊为左乳浸润性导管癌，左侧腋窝淋巴结转移。免疫组化结果显示：雌激素受体（ER）（弱＋，约3%）、孕激素受体（PR）（弱＋，约2%）、HER-2（0）、Ki-67（＋80%）。心脏彩超及心电图无异常，Barthel指数100分。产科超声：孕18周。否认家族性遗传病史，否认家族性肿瘤病史。否认食物药物过敏史及烟酒史。

经多学科联合会诊后，于患者妊娠19周予TAC（紫杉类＋蒽环类＋环磷酰胺）方案化疗，具体药物见表1。

表1 患者所用具体药物
Tab 1 Specific medicine used by the patient

化疗周期（Q3W） 所用药物及剂量 给药途径 妊娠期用药安全D1 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）300 mg＋0.9%氯化钠注射液100 mL 静脉滴注 孕妇慎用D1 盐酸阿霉素脂质体注射液40 mg＋5%葡萄糖注射液250 mL 静脉滴注 孕妇慎用D1 注射用环磷酰胺0.8 g＋0.9%氯化钠注射液100 mL 静脉滴注 孕妇慎用D1 盐酸帕洛诺司琼注射液0.25 mg＋0.9%氯化钠注射液20 mL 静脉推注 可能安全D1 地塞米松磷酸钠注射液5 mg 静脉推注 可能有害D1～2 地塞米松片3.75 mg 口服 可能有害D1～2 艾司奥美拉唑镁肠溶片20 mg 口服 可能有害D1～2 注射用还原型谷胱甘肽1 g＋0.9%氯化钠注射液250 mL 静脉滴注 无D1 美司钠注射液0.4 g＋0.9%氯化钠注射液100 mL 静脉滴注 可能安全D2 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液6 mg 皮下注射 无

期间患者未诉特殊不适，出院后复查血常规、肝肾功能均无明显异常。患者于妊娠22周、25周、28周、31周按期复查心脏彩超及胎儿二级产科彩超，均无异常，遂按原方案进行第2～5周期化疗，在完成第5周期化疗出院后，患者偶感咳嗽、胸闷，无发热，返院完成相关检验检查，肿瘤科医师综合呼吸科及产科意见，暂停化疗，予头孢呋辛抗感染治疗并择期行剖宫产手术。最终患者在妊娠35周行剖宫产一活婴，胎儿Apgar评分9～10分，一般情况好。

2 分析

2.1 化疗指征判断

患者入院时妊娠18周，属于妊娠中期，左乳浸润性导管癌诊断明确。根据肿瘤大小、淋巴结转移情况及现有的影像学检查，分期为局部晚期，但不能排除有远处转移（Ⅳ期），乳腺外科评估不适宜手术治疗，肿瘤科评估具有术前新辅助化疗适应证。患者为首次妊娠，有强烈生育意愿，治疗目标为尽可能地控制肿瘤病情，同时尽量减少胎儿损伤。临床药师查阅相关指南和共识：专家组建议孕周＜13周的BCP患者考虑终止妊娠，而对于孕13周～34周的BCP患者可根据病情实施手术或化疗，胎儿重要器官的发育在妊娠中晚期基本已经完成，此时进行细胞毒药物治疗不会增加先天性畸形的发生率，考虑骨髓抑制可能增加分娩后母亲及新生儿的感染和出血风险，最后一个化疗周期和分娩之间应留出3周的时间窗。

2.2 化疗方案选择

对于“HER-2 阴性乳腺癌术前化疗”，指南推荐蒽环联合紫杉方案：TAC（1A），AT（2A）。蒽环类对于BCP患者具有相对充足的循证学依据，紫杉醇获得欧洲肿瘤内科学会（ESMO）推荐，而环磷酰胺早期使用致畸率为18%，中晚期使用致畸率为1%。该患者心脏彩超及心电图均显示其左心功能正常，既往无心血管疾病史，家族无心脏病史，无使用蒽环类药物禁忌，医师和临床药师充分告知患者妊娠期间接受抗肿瘤治疗可能存在的风险后，确定采用TAC方案。

2.3 化疗药物剂型选择

白蛋白结合型紫杉醇及阿霉素脂质体用于乳腺癌新辅助化疗有较多的循证学证据。在国外开展的两项研究表明阿霉素脂质体用于局部晚期乳腺癌新辅助化疗有效，我国一项对比研究也表明阿霉素脂质体与表柔比星在乳腺癌新辅助化疗中的疗效相当且毒性较小。基于这些研究，我国有专家共识阐述阿霉素脂质体作为新辅助化疗的短期应用可取，其在早期乳腺癌的应用也将越来越明确。而白蛋白结合型紫杉醇用于乳腺癌新辅助治疗已获得指南推荐，虽然其周围神经病变的发生率较高，但毒性具剂量依赖性，若治疗期间患者出现不可耐受的周围神经毒性，可根据《紫杉类药物相关周围神经病变规范化管理专家共识》进行调整剂量等干预措施，且有研究表明剂量下调可降低毒性而不会影响病理学完全缓解（pCR）率。

对于新型制剂用于BCP患者，没有指南或共识给出明确的意见。医师倾向于使用循证学依据较多的溶液型制剂，但有研究显示新辅助治疗中白蛋白结合型紫杉醇比溶液型紫杉醇有更高的pCR率，尤其是对三阴性乳腺癌患者。阿霉素脂质体是将阿霉素包封于聚乙二醇化脂质体中的制剂，具有靶向性、缓释作用、良好的组织相容性及低心脏毒性等优点。鉴于白蛋白结合型紫杉醇及阿霉素脂质体这两种新型制剂上市时间相对较短，暂未找到其用于BCP患者的相关报道。阿霉素及紫杉醇均为P-糖蛋白（P-gp）底物，胎盘中P-gp通常高表达，游离的阿霉素及紫杉醇具有高蛋白结合力，可受到P-gp外排。有离体双灌注人胎盘子叶模型实验比较了三种紫杉醇制剂Taxol（溶液型）、Abraxane（白蛋白结合型）和Genexol-PM（聚合物胶束）进入胎儿循环的速率，以及在胎盘中的累积程度，结果表明仅在用Genexol-PM灌注时胎盘有更高的紫杉醇吸收，而用Abraxane灌注的紫杉醇吸收与Taxol相当。有实验比较溶液型阿霉素及其两种脂质体制剂（pH敏感型[L-DOX]和聚乙二醇化型[PLDOX]）在人胎盘绒毛膜癌细胞中的细胞摄取和毒性，结果表明PL-DOX的毒性明显低于其他制剂，且在整个灌注过程中基本保持在母体循环中。PLDOX在表面形成空间屏障并阻碍其与细胞表面分子的非特异性相互作用，以及随后的内吞作用，使其具有更低的胎盘透过率。

基于以上研究，临床药师建议使用白蛋白结合型紫杉醇及阿霉素脂质体，最终，医师采纳临床药师建议，化疗方案使用白蛋白结合型紫杉醇和阿霉素脂质体。

2.4 化疗药物剂量确定

3周方案的新辅助化疗研究中白蛋白结合型紫杉醇以260 mg·m给药，阿霉素脂质体以35 mg·m给药，指南推荐环磷酰胺以500 mg·m给药。医师倾向于对妊娠患者实施初始剂量减少作为胎儿保护措施，临床药师意识到妊娠期间，患者的表观分布容积、细胞色素酶P450酶活性、血浆白蛋白浓度、血浆容量等都会发生变化，不应该事先减少剂量。研究显示娠娠期间阿霉素的浓度-时间曲线下面积（

AUC

）降低了5.2%，阿霉素暴露量下降可能获得更低的心脏毒性风险，但随着孕周的增加，胎儿逐渐发育，氧耗逐渐增加，相应加重心肺负荷，这是否会抵消妊娠期间阿霉素暴露量下降带来的心脏获益未知。而对于紫杉醇，娠娠期间

AUC

下降达27.4%，而血药浓度超过阈值的时间降低了10.9%，峰浓度（

C

）降低了36.8%。紫杉醇的药代动力学行为是非线性的，有文献认为其药代动力学参数的变化可能不会改变疗效，而是对不良反应有影响，较低的

C

和

AUC

意味着妊娠人群与未妊娠人群相比毒性风险更低，但这是否会转化为疗效下降尚不清楚。最终医师权衡获益与风险，选择白蛋白结合型紫杉醇以185 mg·m给药，阿霉素脂质体以25 mg·m给药，环磷酰胺以500 mg·m给药。

2.5 辅助用药选择

恶心、呕吐是化疗药物常见的不良反应。根据指南，含蒽环类和环磷酰胺的化疗方案具有高致吐风险，发生恶心呕吐的概率＞90%，可选NK-1受体拮抗剂＋5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松±奥氮平作为预防方案。上市后有阿瑞匹坦与异环磷酰胺合用出现了神经毒性的报道，环磷酰胺为异环磷酰胺的同分异构体，不确定阿瑞匹坦与其是否存在相互作用，在获得更多安全性数据之前，临床药师不推荐使用这类药物。5-HT3受体拮抗剂已被广泛用于妊娠导致的恶心和呕吐。对于必须接受医源性早产的胎儿，产前应用地塞米松可促胎肺成熟，提升新生儿Apgar评分，最终医师选择5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松作为止吐方案。临床药师查阅文献发现，与1代相比，2代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼与5-HT3受体结合能力更强，预防化疗所致急性恶心呕吐的疗效更好。医师接纳临床药师建议，选用帕洛诺司琼。

还原型谷胱甘肽是谷胱甘肽主要的活性状态，能与亲电子基与自由基等有害物质结合，从而产生解毒和保护细胞的作用。在一项还原型谷胱甘肽治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的效果观察研究中，研究组早产、羊水污染、新生儿Apgar≤7分发生率均显著低于对照组，表明孕期使用还原型谷胱甘肽是安全的。美司钠具有巯基可与环磷酰胺有毒代谢物丙烯醛结合形成无毒的化合物，也可与4-OH-环磷酰胺和4-OH-异环磷酰胺结合，从而避免膀胱炎的发生，静脉使用后，仅少量药物以硫化物的形式存在于全身血液循环中，故临床药师认为其在妊娠期使用是安全的。另外一项质子泵抑制剂（PPI）对孕妇体外子宫肌层的松弛作用的研究表明PPI会减少子宫肌层平滑肌的自发收缩，因此临床药师建议分娩前3周停止使用艾司奥美拉唑。化疗进行到第4周期时医师咨询临床药师是否可以使用右雷佐生作为预防蒽环类心脏毒性的药物。右雷佐生有潜在遗传毒性，2014年英国药品与保健品管理局（MHRA）警示右雷佐生的使用限制：乳腺癌患者在开始使用右雷佐生前，应已累积接受至少300 mg·m阿霉素的剂量，该患者整个新辅助治疗期间接受阿霉素的剂量不会超过此剂量，因此药师不推荐患者此阶段使用右雷佐生。

患者每个化疗周期结束24 h后均预防性皮下注射聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液（PEG-rhG-GSF）。尽管粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在妊娠期间的有效性和安全性尚未确立，但有研究称G-CSF的使用不会影响新生儿的结局，且有共识指出对于接受粒细胞减少性发热（FN）高危化疗方案的患者推荐预防性使用G-CSF，而患者所使用的TAC方案，为常见的可引发高FN发生风险的化疗方案，可使用PEGrhG-GSF预防中性粒细胞减少的发生。临床药师和医师认为该患者使用G-CSF潜在获益大于对胎儿的潜在危险，予以使用。

3 小结

随着乳腺癌的高发，BCP发病率也随之增加，与分娩后再对病情进行评估和治疗相比，妊娠期间接受任何有效干预都显示出总体生存率提高的趋势，因此妊娠期接受细胞毒药物治疗也越来越常见。阿霉素脂质体及白蛋白结合型紫杉醇用于乳腺癌新辅助治疗已多有研究，但用于BCP患者的新辅助化疗鲜有报道。虽有证据证明在妊娠中晚期使用化疗药物相对安全，但妊娠期接受化疗仍有风险，如可能导致胎儿宫内发育受限、神经系统发育迟缓以及不得不接受医源性早产导致胎儿出生体重过轻等问题，故化疗期间需密切监测母亲及胎儿各项指标，临床药师要对不良反应进行监控，发现异常及时处理，以减少不良事件的发生。

在本例患者的新辅助治疗过程中，临床药师查询国内外指南共识及相关文献，参与治疗方案的制订，对使用中的药物实施药学监护并记录用药日志，积极与患者沟通，对患者进行用药教育，以保证患者用药安全，并从循证学方面对患者实施化疗的指征、方案、剂型、剂量以及辅助用药进行分析讨论。BCP的治疗难点在于必须兼顾患者治疗的有效性及胎儿的安全性，随着药物纳米制剂载体的问世，化疗过程中药物的选择尤为关键，需要临床药师积极参与，为临床医师提供建议，实施个体化治疗。特殊人群如儿童、老人、妊娠妇女等是临床药师在临床工作中需要重点监护的对象，临床药师须不断学习，与时俱进，不断提高自身业务水平，才能在多学科诊疗中发挥作用，为患者提供更全面的药学服务。