糖皮质激素在重型及危重型COVID-19患者中的应用进展

王蒙蒙，任戎，李丽，任萌，李虎玲，延阔，耿彤，李汉卿，章彦文，喻雨，孙双勇*，王玉丽（.天津医药集团研究院有限公司，天津 007；2.天津大学化学工程与技术学院，系统生物工程教育部重点实验室，天津 00072；.天津医科大学研究生院，天津 00070；4.释药技术与药代动力学国家重点实验室，天津 0046；5.中国医学科学院 药物代谢新技术创新单元，北京 0070）

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染所致的肺炎（COVID-19）为新发急性呼吸道传染病，已在200多个国家和地区迅速蔓延，目前已成为全球性重大公共卫生事件，迄今尚无特效治疗方法。人类感染了SARS-CoV-2后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重的病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。SARS-CoV-2是

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属的冠状病毒，由于

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属冠状病毒不是人类的常见病原体，人类缺乏对SARS-CoV-2的天然免疫力。目前还没有特异性抗病毒药物，最新报道的默克与Ridgeback公司开发的口服抗SARSCoV-2药molnupiravir在Ⅲ期临床试验中降低住院率或死亡风险率约50%；辉瑞研制的口服药Paxlovid在临床试验中显示在出现症状后3 d内服用可将住院率或病死率降低89%。目前对患者进行的辅助性治疗方法主要是糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）、抗细胞因子、免疫调节剂和康复者血浆疗法，迄今为止，糖皮质激素是治疗严重急性COVID-19患者的最佳疗法。

糖皮质激素是机体内极为重要的一类调节分子，它对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用，是机体应激反应最重要的调节激素，药理剂量糖皮质激素主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用。糖皮质激素具有强大的免疫抑制和抗炎作用，在紧急或危重情况下，糖皮质激素往往为首选，但其不良反应较多，会引起血糖升高、皮疹、感染、骨质疏松、股骨头坏死和向心性肥胖等不良反应。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版修订版）》中指出对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，可酌情短期内使用糖皮质激素。但目前糖皮质激素用于治疗COVID-19患者仍存在争议，应严格掌握适应证，权衡利弊，合理选择用药时机，保证患者安全、科学用药。本文综述了糖皮质激素在重型及危重型COVID-19患者中的临床应用，以期为临床用药提供参考。

1 糖皮质激素治疗COVID-19的药理作用

SARS-CoV-2通过病毒表面刺突蛋白与人类血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合进入细胞，感染肺上皮细胞，经复制在人体扩散，免疫系统被过度激活，免疫系统失衡，引起多种组织和器官损伤。免疫系统被激活到极限程度或者失去控制，淋巴细胞和巨噬细胞持续被激活和扩增，分泌大量的炎症细胞因子，导致机体出现“细胞因子风暴”。

SARS-CoV-2通过与人体细胞表面的ACE2相结合而感染人体细胞。而ACE2在生理情况下是维持呼吸系统、心血管系统以及重要器官功能平衡的保护酶。大量SARS-CoV-2入侵机体时，ACE2在短时间内被消耗，丧失了对机体呼吸系统、心血管系统等重要器官的保护作用，患者病情可能迅速恶化并出现多器官功能衰竭，因此，对患者给予ACE2激活可能成为有效的治疗方式之一。瑞金医院的科研人员发现低剂量的糖皮质激素对人上消化道上皮细胞系（GES-1）和人单核细胞系（THP-1）中的ACE2均有激活作用，对细胞因子白介素6（IL-6）有抑制作用，临床常用的糖皮质激素能显著激活ACE2表达并且抑制巨噬细胞分泌IL-6，其中氢化可的松作用最强，其次是泼尼松龙、地塞米松和甲泼尼龙，中、低剂量糖皮质激素可以激活ACE2并降低IL-6的水平，抑制细胞因子风暴，在呼吸系统和消化系统中发挥保护作用。

2 糖皮质激素在COVID-19治疗中的应用

COVID-19可能包括两个主要阶段：第一个阶段为病毒复制高峰期，此阶段病毒对肺部有直接损伤（主要但不限于）；第二个阶段为炎症反应失调，可能导致全身性影响和预后恶化。所有支持糖皮质激素用药的证据都是在第二阶段发现的，此时炎症反应失调可导致器官损伤。当先天免疫反应对抗病毒复制阶段早期使用糖皮质激素可能是有害的，因为它会延长SARS-CoV-2的复制时间，增加病毒载量，使正常的先天免疫失调，从而可能导致更严重的肺损伤，即使在没有合并症的年轻受试者中都可能导致住院率和需要呼吸支持的重症病例数量增加。因此，仅在重症或危重症 COVID-19患者中推荐使用糖皮质激素，本文综述了在治疗重症COVID-19患者过程中应用较多的两种糖皮质激素：甲泼尼龙和地塞米松。

2.1 甲泼尼龙在COVID-19治疗中的应用

文献报道使用甲泼尼龙治疗可明显降低感染SARS-CoV-2合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的死亡风险。李威等回顾性分析了发热病区288例COVID-19患者中112例由轻型、普通型转重型、危重型患者使用小剂量甲泼尼龙琥珀酸钠治疗的情况。87例患者在加重48 h内（Ⅰ组）使用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，治愈率为96.55%，病死率为3.45%；25例患者在加重在48 h后（Ⅱ组）使用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗，治愈率为20%，病死率为80%，由此可知，小剂量甲泼尼龙琥珀酸钠治疗COVID-19最佳窗口期为轻型、普通型转重型、危重型后48 h内。日本的Juntendo University团队回顾性分析甲泼尼龙治疗重型COVID-19患者的疗效，发现血浆置换联合甲泼尼龙是治疗老年重症患者的有效方法。研究表明，高剂量（80 mg）甲基强的松龙治疗COVID-19患者可延长SARS-CoV-2的转录时间（调整后的

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＝0.67，95%

CI

：0.46～0.96，

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＝0.031）；低剂量（40 mg）甲基强的松龙治疗则不然（调整后的

HR

＝0.72，95%

CI

：0.48～1.08，

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＝0.11）。据报道，重症COVID-19患者病死率的增加与使用高剂量而非低剂量糖皮质激素治疗有关。

2.2 地塞米松在COVID-19治疗中的应用

研究发现早期使用地塞米松治疗可以改变患者系统免疫反应，减少中度至重度ARDS患者的机械通气时间和总病死率。牛津大学纽菲尔德人口健康学系在英国176家医院开展了针对COVID-19疗法的大规模随机、对照开放性临床试验（RECOVERY试验），共纳入6425例患者，其中2104例患者接受口服或者静脉注射地塞米松治疗（6 mg·d，最长10 d），4321例患者作为对照组，接受常规治疗。地塞米松组共有482例（22.9%）患者、对照组共有1110例（25.7%）患者在分组后28 d内死亡。在接受有创机械通气的患者中，地塞米松组（29.3%）的病死率低于常规治疗组（41.4%）；在接受氧疗而非有创机械通气的患者中，地塞米松组的病死率（23.3%）同样低于对照组（26.2%）。而未接受任何呼吸支持的患者中，两组的病死率差异无统计学意义，分别为17.8%和14.0%。结果表明，使用地塞米松可降低接受有创机械通气或仅接受吸氧治疗患者的28 d病死率，而未接受呼吸支持的患者则没有获益。自RECOVERY 试验发布以来，糖皮质激素药物的使用已在全球范围内广泛用于治疗严重的COVID-19。然而，地塞米松在接受机械通气或补充氧气治疗的患者中获益最大，而在无低氧血症的患者中未见获益。世界卫生组织（WHO）对RECOVERY 试验以及其他6项试验数据进行了荟萃分析，其中一些试验由于RECOVERY 数据的公布而取消，荟萃分析显示仅推荐在需要补充氧气（常规氧疗和机械通气）的重症或危重症COVID-19患者中使用糖皮质激素。WHO发布了关于COVID-19治疗的两项建议：对于重症和危重症COVID-19患者，应开始全身糖皮质激素治疗，推荐每日口服或静脉注射6 mg地塞米松或每8 h静脉注射50 mg氢化可的松，持续7～10 d；其次，不建议在非重症COVID-19患者中使用糖皮质激素。

3 糖皮质激素联合中药在 COVID-19 治疗中的应用

在我国抗击COVID-19的疫情过程中，中医药起到了至关重要的作用。中医药具有多成分、多靶点、多环节等优势，中医认为感染SARSCoV-2属于“湿毒”，采用“泻下通腑法”，可减轻重症患者炎症反应，提高免疫力，保护重要脏器。例如《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版修订版）》中推荐使用的中成药血必净注射液可降低重症肺炎患者血浆中IL-6和肿瘤坏死因子-

α

（TNF-

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）水平，用于重症COVID-19患者的辅助治疗。中西医结合疗法是目前较高效的一种方法，使用糖皮质激素治疗的同时，合理运用中药，在增强疗效的同时还能减少激素的用量及不良反应。董红建等选取重症社区获得性肺炎导致ARDS患者63例，观察组（31例）在常规治疗基础上采用甲泼尼龙（100 mg·divgtt）联合参芪扶正注射液（250 mL·divgtt）治疗，对照组在常规治疗基础上采用甲泼尼龙（100 mg·divgtt）治疗，疗程均为3 d。治疗后，两组血清白介素1

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（IL-1

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）、IL-6、C 反应蛋白（CRP）、TNF-

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及动脉血二氧化碳分压（PaCO）水平均较治疗前降低，观察组均低于对照组；动脉血氧分压（PaO）和血氧饱和度（SpO）水平均较治疗前升高，观察组均高于对照组，差异有统计学意义，总有效率观察组（80.65%）高于对照组（68.75%）。参芪扶正注射液主要成分为党参和黄芪。现代药理学研究证明黄芪具有增强机体免疫力、保肝、利尿、抗应激、降压和广泛抗菌作用；党参具有增强机体免疫力、抗氧化、自由基消除能力等作用。秦娅蓝等纳入在重庆市收治的COVID-19重症（重型和危重型）患者47例，在常规治疗基础上，A组（21例）给予热毒宁注射液（10 mL·divgtt，5～7 d）联合甲泼尼龙治疗（1～2 mg/（kg·d）ivgtt，3～5 d），B组（26例）给药甲泼尼龙治疗，用法用量同A组。治疗后A组患者氧合指数和白细胞（WBC）、IL-6、IL-17、CRP等炎症指标水平较B组明显降低（

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＜0.05），IL-4水平明显升高（

P

＜0.05），并且住院时间、入住ICU时间明显缩短（

P

＜0.05）。

4 使用糖皮质激素治疗存在的问题

糖皮质激素治疗相关的不良反应通常取决于治疗的剂量和持续时间。常见的不良反应包括体质量增加、糖尿病、肌肉减少症、骨质疏松症，并可能导致高血压、动脉粥样硬化、心血管疾病和血栓栓塞发病率的增加。此外，治疗剂量的糖皮质激素会增加继发感染风险，并可能导致伤口愈合受损、精神障碍和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）受抑制，从而有继发肾上腺功能不全的风险。因此，糖皮质激素用于治疗SARSCoV-2感染仍存在争议。WHO的相关重症感染临床指南建议，非特殊原因，严重急性呼吸道感染患者应避免常规使用糖皮质激素。

在 COVID-19患者中使用糖皮质激素的其他临床研究尚无定论，并存在一些局限性，包括效力不足、缺乏明确的临床进展指标或对潜在不良反应的调查不足等。控制病毒感染需要充分的免疫反应，而糖皮质激素具有免疫抑制作用，可能会延缓机体对病毒的清除和存在继发感染风险，特别是在免疫功能低下的患者中，会增加继发感染和其他并发症的风险。有研究表明，持续使用中高剂量糖皮质激素进行慢性治疗可能会增加感染风险。在一项对399名住院COVID-19患者的研究中，49.6%有细菌重复感染，主要是克雷伯菌和金黄色葡萄球菌，用糖皮质激素治疗的患者重复感染的风险几乎增加了3倍。在患有类风湿关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病和哮喘的COVID-19患者中，长期使用糖皮质激素与住院率或病死率增加有关。糖皮质激素治疗应局限于已证实免疫系统过度激活的重症COVID-19患者，回顾性研究表明，19%～26%的COVID-19患者（45%的重症患者）使用了糖皮质激素，目前存在滥用糖皮质激素的风险。总之，目前的研究证据不支持COVID-19患者常规全身使用糖皮质激素，特别不建议在儿童患者中全身使用糖皮质激素。

5 讨论

近期发现SARS-CoV-2的阿尔法、德尔塔、拉姆达、奥密克戎等变异病毒的传染力和致病力增强。目前对COVID-19的治疗仍然是一种挑战，临床实践中已经显示小剂量糖皮质激素在COVID-19救治中的有效性和安全性。瑞金医院团队开展的基础研究为糖皮质激素用于重症COVID-19患者的治疗提供了重要的数据支持。但是糖皮质激素用于治疗COVID-19合并糖尿病或其他疾病（如肥胖、高血压和心血管疾病）时，仍需进一步的临床试验评估。我国对糖皮质激素在COVID-19中的应用一直保持谨慎态度，糖皮质激素的不良反应与应用糖皮质激素的剂量及周期成正相关。糖皮质激素联合中药治疗严重急性COVID-19患者可减少糖皮质激素的用量，提高患者的治愈率，减轻不良反应。时间是糖皮质激素治疗 COVID-19有效性的关键因素，充分准确判断窗口期、及时干预，合理使用糖皮质激素以及联合中药优势，可以降低危重症患者病死率，提高治愈率。