黄芪及其复方制剂减轻抗肿瘤药物毒副作用的研究进展

袁霞，黄敏，张尊建*，黄寅*（.中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，南京 0009；.南通大学附属医院中医科，江苏 南通 6000）

恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病。2020年全球新增肿瘤病例1930万，死亡近1000万，预计到2040年全球病例将达2840万。在我国，形势也不容乐观，新增肿瘤病例占全球的24%，而死亡人数占30%。药物治疗仍是目前最有效的抗肿瘤疗法之一，包括传统的细胞毒性药物和新型分子靶向药物。但是，常用的抗肿瘤药物均会引起不同程度的不良反应，如肠炎、腹泻、心律不齐等，不仅降低了患者的生活质量，也限制了药物的临床使用。因此，采用有效方法预防和治疗抗肿瘤药物的不良反应具有重要的临床意义。

近年来，随着中医药的发展，中西药联用实现减毒增效的肿瘤治疗方案已得到广泛应用。黄芪是益气扶正之要药，能使有形之血生于无形之气，强肝肺而健脾胃。现代药理学研究表明，黄芪有增强机体免疫力、抗肿瘤、保护心血管等活性。临床研究发现，黄芪能有效减轻多种抗肿瘤药物的不良反应，如黄芪注射液能防治肺癌、胃癌等化疗的毒副反应，明显降低白细胞下降、贫血、血小板下降、胃肠道反应、肝肾功能损伤等不良反应的发生率。廖开莲等发现黄芪注射液可减轻顺铂化疗的肾毒性，提升患者生存质量。本文对黄芪防治抗肿瘤药物毒副作用的研究进展进行综述，以期为黄芪的深入开发和临床应用提供参考。

1 黄芪主要成分及复方制剂

黄芪（Astragali Radix）为豆科植物蒙古黄芪

Astragalus membranaceus

（Fisch.）Bge.var.

mongholicus

（Bge.）

Hsiao

或膜荚黄芪

Astragalus membranaceus

（Fisch.）Bge.的干燥根，始载于《神农本草经》，具有补气固表、利水消肿、托毒排脓生肌等功效。黄芪的主要化学成分有皂苷、黄酮、多糖、氨基酸、生物碱、有机酸以及多种微量元素，其中，皂苷、黄酮和多糖类物质是其主要活性成分，临床广泛用于心血管、肾脏、消化道等疾病的治疗。黄芪的皂苷类成分主要为黄芪皂苷Ⅰ～Ⅷ，具有抗氧化、抗纤维化、降脂和降血糖等活性；黄芪多糖具有免疫调节、抗病毒、抗炎和抗氧化等功效，已被开发为黄芪多糖注射液；黄芪的黄酮类成分包括毛蕊异黄酮苷、山柰酚、毛蕊异黄酮和芒柄花素等，可直接清除羟自由基和超氧阴离子自由基，发挥抗肿瘤、抗突变、抑制动脉粥样硬化等作用。

《古代经典名方目录（第一批）》中共有名方100首，其中包含黄芪的有11首（见表1）。黄芪在制剂中多发挥补气升阳、益气补血等作用，可用于治疗血痹虚劳、肺肾阴亏、脾胃虚弱等多种病症。其在中西药联用抗肿瘤方面也发挥着重要作用，如黄芪桂枝五物汤辅助铂类、紫杉醇类药物治疗恶性肿瘤，能显著减轻化疗诱导的神经毒性，改善患者的中医证候疗效；当归补血汤可减轻原发性恶性骨肿瘤化疗所致的骨髓抑制，在一定程度上升高血细胞数，提高患者免疫力；圣愈汤能明显改善晚期结肠癌化疗相关性中度贫血，改善患者生存质量。

表1 《古代经典名方目录(第一批)》中含有黄芪的经典名方
Tab 1 Prescriptions containing Astragali Radix in the Catalogue of Ancient Classical Prescriptions (the first batch)

方名 处方 功效 黄芪作用黄芪桂枝五物汤黄芪三两，芍药三两，桂枝三两，生姜六两，大枣十二枚 益气温经，和血通痹 君药，甘温益气，补在表之卫气清心莲子饮 黄芩、麦门冬（去心）、地骨皮、车前子、甘草（炙）各半两，石莲肉（去心）、白茯苓、黄芪（蜜炙）、人参各七钱半清心利湿，益气养阴 君药，健脾补气，生津止渴三痹汤 川续断、杜仲（去皮，切，姜汁炒）、防风、桂心、细辛、人参、茯苓、当归、白芍药、甘草各一两，秦艽、生地黄、川芎、川独活各半两，黄芪、川牛膝各一两益气活血，补肾散寒，祛风除湿君药，益气生津，虚热，清除烦渴升阳益胃汤 黄芪二两，半夏（汤洗）、人参（去芦）、甘草（炙）各一两，防风、白芍药、羌活、独活各五钱，橘皮（连穰）四钱，茯苓、泽泻、柴胡、白术各三钱，黄连二钱益气升阳，清热除湿 君药，补脾益气，升举阳气当归补血汤 黄芪一两，当归二钱（酒洗） 补气生血 君药，大补肺脾之气，以资生血之源托里消毒散 人参、川芎、白芍、黄芪、当归、白术、茯苓、金银花各一钱，白芷、甘草、皂角针、桔梗各五分清热解毒，益气养血 君药，托里排毒，消肿敛疮升陷汤 生黄芪六钱，知母三钱，柴胡一钱五分，桔梗一钱五分，升麻一钱 补益肺气，举陷升提 君药，大补元气，升阳当归饮子 当归（去芦）、白芍药、川芎、生地黄（洗）、白蒺藜（炒，去尖）、防风（去芦）、荆芥穗各一两，何首乌、黄芪（去芦），甘草（炙）各半两养血润燥，祛风止痒 臣药，益气实卫固表保元汤 人参一钱，黄芪二钱，甘草五分，肉桂二分 益气温阳 臣药，固腠理而补元气，增强补气之功当归六黄汤 当归、生地黄、熟地黄、黄柏、黄芩、黄连各等分，黄芪加一倍 滋阴泻火，固表止汗 佐药，益气实卫固表，固未定之阴圣愈汤 生地黄、熟地黄、川芎、人参各三分，当归身、黄芪各五分 益气，补血，摄血 佐药，益气生血，益气活血

2 抗肿瘤药物的毒副作用

传统抗肿瘤药物以细胞毒性药物为主，选择性差且毒性大；其在抑制肿瘤细胞的同时，也对健康细胞造成一定程度损伤，进而伤及人体重要系统和器官，引发胃肠道反应、肝肾毒性等。新型分子靶向药物具有选择性高和疗效好等特点，临床优势明显，但仍会引起心血管损伤、皮肤毒性等不良反应。目前临床常用的抗肿瘤药物及相关不良反应主要如下。

2.1 骨髓抑制

骨髓抑制是抗肿瘤药物常见的毒副反应，发生率高达79.2%，由于抗肿瘤药物常影响骨髓造血干细胞的增殖与分化，导致外周血细胞凋亡，使患者出现血红蛋白、白蛋白或血小板减少等症状。一项接受化疗的患者骨髓抑制发生率与其所用抗肿瘤药物相关性的调查研究显示，临床上易引起骨髓抑制的抗肿瘤药物有烷化剂、抗代谢抗肿瘤药物和铂类药物等。

2.2 胃肠道反应

抗肿瘤药物能刺激胃肠道或大脑呕吐中枢，引起胃肠道不良反应，约87.7%的患者会同时出现食欲下降、咽喉干燥、恶心、呕吐、腹泻、便秘等两种或多种症状。其中，蒽环类药物、顺铂常引起患者恶心和呕吐，而腹泻则常见于伊立替康、氟尿嘧啶等药物的治疗中。

2.3 神经系统损伤

化疗造成的神经毒性则可引起神经功能紊乱，主要表现为痒感和尖锐痛感、麻木、平衡感减弱等，常与氧化应激、炎症、凋亡及离子通道的变化等相关。据澳大利亚一项肿瘤患者健康状况调查显示，在2016年5月至2019年3月期间接受药物治疗的肿瘤患者中，神经毒性发生率达76.5%。其中，神经系统损伤高发生率的抗肿瘤药物有紫杉烷类药物、长春碱类药物和铂类药物等。

2.4 肝毒性

肝脏作为药物代谢的主要器官，抗肿瘤药物引起的肝损伤较常见，肝脏毒性与线粒体功能受损、药物代谢失调、异常信号转导通路的激活等因素有关，主要表现为血清转氨酶、胆红素等指标显著升高。临床上，拉帕替尼（57.9%）、阿霉素（30.4%）、他莫昔芬（24.7%）、阿那曲唑（24.6%）等药物肝毒性的发生率较高。

2.5 肾毒性

肾脏是大部分药物排泄的重要器官，易受高浓度抗肿瘤药物及其代谢物的损伤。由于患者肾小球滤过率下降、肾小管功能障碍，常出现蛋白尿、少尿、血尿等症状，甚至发展为肾衰竭，主要由氧化应激失衡、肾小管上皮细胞内钙超载引起。肾毒性是顺铂、奈达铂化疗时常见的不良反应，发生率分别约为37.5%和35.1%。

2.6 心脏毒性

心脏毒性常见于蒽环类、烷化剂及部分靶向药物治疗中，包括心律失常、心室射血分数降低，甚至心力衰竭，其机制涉及氧化应激、能量代谢和细胞损伤等方面。蒽环类药物、酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼等药物心脏毒性的发生率较高，约为8.6%和9.7%。

2.7 肺毒性

肺毒性是抗肿瘤药物治疗的毒副作用之一，发生率约为2.8%。抗肿瘤药物及其代谢产物可通过血行经过肺脏，引起相关性肺损伤，导致肺部间质性炎症和肺纤维化，表现为咳嗽、胸闷、呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征等，常见于卡莫司汀、博来霉素、甲氨蝶呤、吉他西滨等药物。

2.8 其他

此外，化疗还会引起脱发、过敏反应、皮肤毒性等。因此，加强其不良反应监测并采取有效防治措施，对保障临床用药安全具有重要意义。

3 黄芪及其复方制剂对抗肿瘤药物的减毒作用

现有临床和药学研究已提供诸多证据（见表2）表明黄芪的活性成分、黄芪注射液、黄芪复方制剂可有效预防或缓解多种抗肿瘤药物诱导的骨髓抑制、胃肠道不良反应以及心脏和肝肾毒性等。

表2 黄芪及其复方制剂减轻抗肿瘤药物的毒副作用
Tab 2 Astragali Radix and its compound preparations in alleviating antitumor drugs-induced toxicity

药物 毒副作用 化疗药物 干预对象 作用与机制 文献黄芪甲苷 肾损伤 顺铂 BALB/c小鼠 通过激活FXR途径抑制NLRP3蛋白表达，减轻炎症反应从而减轻小鼠肾毒性[87]心脏损伤 氟尿嘧啶 SD大鼠 降低大鼠Bax和半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的表达，升高Bcl-2的表达，改善凋亡，减轻氟尿嘧啶诱导的心脏损伤骨髓抑制 环磷酰胺 昆明小鼠 使小鼠血清白介素（IL）-2、IL-4的含量增加，改善环磷酰胺所致小鼠的免疫力低下和骨髓抑制[91][104]黄芪总黄酮 肾损伤 顺铂 喉鳞状细胞癌荷瘤小鼠减少荷瘤小鼠皮质髓质区域中的透明管型的数量，减轻肾小管的坏死程度，减轻顺铂致肾毒性[88]黄芪多糖 胃肠道不良反应奥沙利铂、氟尿嘧啶结直肠癌患者 辅助化疗，降低结直肠癌患者恶心呕吐、食欲不振、腹胀、腹痛、腹泻等胃肠道不良反应的发生率[70]肝损伤 环磷酰胺、多西紫杉醇和表柔比星昆明小鼠 降低小鼠血清转氨酶谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）的活性，降低Caspase-3蛋白的表达，拮抗肝损伤[79]肝损伤 阿霉素 乳腺癌荷瘤小鼠提高乳腺癌荷瘤小鼠免疫力，抑制氧化应激水平，改善肝功能 [80]心脏损伤 阿霉素 C57BL/6J小鼠 通过激活PI3k/Akt信号通路，抑制p38MAPK信号通路降低炎症因子的表达，减轻阿霉素造成的心脏毒性[92]心脏损伤 化疗药物 乳腺癌及恶性淋巴瘤患者降低患者血浆脑钠肽（BNP）和血小板α颗粒膜蛋白-140（GMP-140）水平，升高左室射血分数（LVEF）和血浆一氧化氮（NO）水平，发挥心脏保护作用[90]骨髓抑制 环磷酰胺 BALB/c小鼠 上调FOS的表达，增加小鼠的骨髓细胞、外周红细胞和白细胞数，减轻环磷酰胺诱导的骨髓抑制[102]注射用黄芪多糖胃肠道不良反应长春瑞滨、顺铂 非小细胞肺癌患者改善非小细胞肺癌患者因化疗引起的胃肠道不良反应，如恶心、呕吐和食欲不振等[71]肝损伤 他莫昔芬 乳腺癌患者 抑制乳腺癌患者氧化应激水平，改善肝功能和脂质代谢 [78]骨髓抑制 紫杉醇、顺铂 宫颈癌患者 增加宫颈癌患者白细胞、红细胞和血小板数，减轻化疗所致的骨髓抑制 [100]黄芪注射液 肝损伤 化疗药物 恶性肿瘤患者 降低恶性肿瘤患者血清ALT、AST活性，减轻肝脏受损程度 [77]肾脏损伤 化疗药物 恶性肿瘤患者 减轻恶性肿瘤患者蛋白尿的增高程度，降低尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平，减轻化疗所致肾损伤[84]胃肠道不良反应环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶乳腺癌患者 减轻乳腺癌患者的胃肠道不良反应，如腹泻、便秘、恶心、呕吐、食欲不振等症状[68]胃肠道不良反应环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶乳腺癌患者 改善乳腺癌患者的胃肠道功能，提升患者食欲，缓解乏力 [69]肾损伤 顺铂 恶性肿瘤患者 降低恶性肿瘤患者的BUN、Scr水平，改善肾功能 [85]骨髓抑制 紫杉醇 胃癌患者 降低胃癌患者白细胞、血红蛋白抑制的发生率，减轻紫杉醇诱导的骨髓抑制[99]黄芪水煎剂 肝损伤 顺铂 H22肝癌荷瘤小鼠上调NF-κB、Caspase-3的表达，降低小鼠的血清ALT、AST活性，发挥保肝作用[81]芪药鸡金粥 胃肠道不良反应氟尿嘧啶 Wistar大鼠 上调化疗后大鼠胃肠道Claudin-1及JAM-1蛋白水平，抑制IκBα蛋白的表达，减轻大鼠的胃肠黏膜损伤程度[72]健脾解毒汤 肾损伤 奥沙利铂 胃癌患者 降低胃癌患者的BUN、Scr水平，提高机体免疫力，防治奥沙利铂致肾损伤芪附汤 心脏损伤 阿霉素 SD大鼠 提高阿霉素致心脏毒性大鼠的超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）含量，减少氧化应激，保护心脏[86][93]当归补血汤 心脏损伤 阿霉素 S180肉瘤荷瘤小鼠提高小鼠心肌SOD活力，降低MDA含量，减轻阿霉素引起的心脏损伤[94]

3.1 黄芪减轻抗肿瘤药物致胃肠道不良反应

中医学观点认为，抗肿瘤药物属“外邪”之物，为苦寒之品，会攻伐脾胃；同时，肿瘤患者体内的瘀血痰浊等病理产物也严重阻碍了脾胃的升清降浊，导致出现恶心呕吐、食欲不振、腹泻等症状。有临床试验证实，黄芪注射液能明显减轻乳腺癌患者化疗引起的恶心、呕吐等胃肠道不良反应，改善患者生活质量。黄芪多糖可显著提升结直肠癌患者化疗后淋巴细胞的转化率，改善胃肠道功能，提高治疗效果。黄芪多糖与长春瑞滨和顺铂等联用，也能有效缓解晚期非小细胞肺癌患者因化疗引起的疲劳、恶心呕吐、食欲不振等症状，并维持营养状态。此外，以黄芪为主药的药膳，如芪药鸡金粥，也被报道对胃肠黏膜损伤有治疗作用。以上研究表明，黄芪具大补脾肺之气、健运脾胃之功效，能有效防治抗肿瘤药物所致胃肠道不良反应。

3.2 黄芪减轻抗肿瘤药物致肝毒性

肝主疏泄，维持气血津液运行。当药物性肝损伤发生时，肝气疏泄功能失常，津液输布和代谢平衡受阻。黄芪具有益气固表、补气护肝的作用。有临床研究发现，对接受化疗的肿瘤患者辅助给予黄芪注射液4周，其肝脏损伤情况得到明显的缓解。黄芪多糖也被证明能有效防治乳腺癌患者因长期使用他莫昔芬引起的非酒精性脂肪肝，减轻肝脏氧化应激反应，进而恢复肝功能。在正常小鼠体内，黄芪多糖可显著降低血清ALT、AST、Caspase-3水平，有效改善环磷酰胺、多西紫杉醇和表柔比星诱导的肝损伤，发挥保肝作用。此外，黄芪多糖还能通过抑制机体氧化应激，减轻阿霉素对乳腺癌荷瘤小鼠肝脏引起的损伤。在H肝癌荷瘤小鼠模型中，与单用顺铂化疗相比，联用黄芪水煎剂可上调小鼠核因子-

κ

B（NF-

κ

B）和Caspase-3的表达，诱导肿瘤细胞的凋亡，并显著降低ALT、AST水平，减轻小鼠的肝损伤程度。

3.3 黄芪减轻抗肿瘤药物致肾毒性

抗肿瘤药物易损伤肾脏或留滞于肾，导致肾脏亏虚。黄芪具有益气补肾、利水脱毒之功效，研究表明黄芪可有效保护肾细胞的结构与功能。临床上铂类药物的肾毒性较为常见。研究表明，黄芪注射液能有效防治顺铂引起的肾毒性，降低肿瘤患者的血清BUN、Scr水平，提高患者免疫力。黄芪复方健脾解毒汤与奥沙利铂联用治疗胃癌患者，可以减轻奥沙利铂诱导的肾毒性，改善患者预后。有研究认为，黄芪甲苷能通过激活法尼醇X受体（FXR）途径，抑制NLRP3炎症体信号通路分子的表达，减轻炎症反应，从而防治顺铂诱导的肾损伤。Cui等以喉鳞状细胞癌荷瘤小鼠为研究对象，对刺芒柄花素、芒柄花苷、毛蕊异黄酮、毛蕊异黄酮苷等8种黄酮类成分防治顺铂所致肾损伤作用进行药效学评价，并结合网络药理学发现黄酮类成分通过调控氧化应激、肿瘤和代谢相关通路发挥肾脏保护作用。

3.4 黄芪减轻抗肿瘤药物致心脏毒性

多种常用抗肿瘤药物具有心脏毒性。这类药物性多温燥，易耗伤人体气血津液，导致心血不足。临床上，黄芪多糖辅助蒽环类药物治疗乳腺癌及恶性淋巴瘤患者时，联用组患者的血浆BNP、GMP-140水平明显低于常规组，而血浆NO和LVEF水平则高于常规组，表明黄芪多糖可有效防治蒽环类药物引起的心脏损伤。基于动物模型的研究也证实，黄芪甲苷可通过抑制心肌细胞凋亡，进而减轻氟尿嘧啶引起的心脏损伤；黄芪多糖可通过激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（Akt）信号通路减少细胞凋亡，并抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路降低炎症因子的表达，减轻阿霉素所致小鼠心力衰竭。此外，以黄芪为主药的复方制剂芪附汤、当归补血汤均能提高心肌细胞的SOD和GSH-Px的活性，降低MDA的含量，减少氧化应激而减轻阿霉素所致的心脏毒性。总之，黄芪能通过抗氧化应激、抗凋亡等多种机制，减轻抗肿瘤药物诱导的心脏损伤，保护心血管系统，提高治疗的总体效果。

3.5 黄芪减轻抗肿瘤药物致骨髓抑制

骨髓抑制根据病机要素可归于“疲劳”“血虚”的范畴，因此补虚化瘀是其有效的治疗策略。黄芪能益气养血、扶正祛邪，改善药物所致骨髓抑制，促进骨髓造血，提高机体免疫力。临床上，在给予胃癌患者紫杉醇联用黄芪注射液治疗中，发现黄芪注射液可在一定程度上调节患者外周血T淋巴细胞亚群的比例，提高血红蛋白水平和白细胞数，防治Ⅱ度及Ⅱ度以上骨髓抑制。宫颈癌患者在给予紫杉醇和顺铂化疗的基础上，加以黄芪多糖辅助治疗，患者的白细胞数、红细胞数和血小板数明显增加，骨髓抑制的发生率显著降低。动物研究发现，黄芪中的有效成分可从多个角度恢复并促进骨髓的造血功能，增加白细胞数，抑制骨髓抑制。例如黄芪多糖能上调环磷酰胺所致骨髓抑制小鼠凋亡基因

FOS

的表达，增加骨髓细胞数、外周红细胞数和白细胞数，有效抑制细胞凋亡并恢复小鼠的骨髓造血功能。白细胞介素可与造血细胞表面的受体结合，调控造血细胞的增殖分化；黄芪皂苷能提高环磷酰胺诱导的贫血小鼠血清中的IL-2和IL-4含量，并促进造血干细胞的生长和骨髓造血，有效改善环磷酰胺诱导的免疫失调和骨髓抑制。

4 小结与展望

随着中医药的发展，黄芪的药效作用及机制得到不断的探索，关于黄芪对抗肿瘤药物减毒作用的研究也逐渐增多。已有的动物和临床研究均证实黄芪的活性成分、黄芪注射液及黄芪复方制剂可通过降低炎症因子的表达、抗氧化、抗细胞凋亡等机制，多靶点、多途径地预防或治疗抗肿瘤药物所致的不良反应，对多系统、多脏器发挥功能调节和保护作用。黄芪与化疗药物联合使用能增强抗肿瘤效果、改善临床症状，具有广阔的研究前景。

目前，黄芪与抗肿瘤药物联用的研究仍处于起步阶段，还有诸多问题有待深入探索，如黄芪减毒作用的分子靶点及相关证据尚不充足，尽管一些经典的途径被认为是可能相关的机制，但仍需要进一步完善和探索，为治疗提供更多的理论依据；发挥药效作用的活性成分及其有效剂量亦不明确，中药多靶点的作用特点也使药效指标不清楚；证据多为经典方的临床应用经验及小样本的试验设计，尚缺乏规范、系统的大样本、多中心的临床试验证据。未来应进一步结合临床试验，借助网络药理学、分子生物学以及药物代谢组学、基因组学、蛋白组学等现代研究理念和技术手段，对黄芪的活性成分及药效作用机制进行更深入的研究，以更好地发挥中西药联用减毒增效的优势。