恩格列净致低血压1例

郭婷婷，朱丽（武汉市第三医院药学部，武汉 430060）

钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（SGLT-2抑制剂）为一类不依赖胰岛素分泌及胰岛功能的新型降糖药，其主要降糖机制是抑制近端肾小管上皮细胞SGLT-2 的表达，减少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄。该类药物在有效降低糖化血红蛋白的同时，还能减轻体重、降低血压、降低心血管事件和终末期肾脏疾病风险。恩格列净是SGLT-2 抑制剂的代表药物，本文通过1 例2 型糖尿病患者使用恩格列净后出现容量相关性低血压的不良反应报告，分析SGLT-2 抑制剂对血压的影响及恩格列净致低血压的高危因素，以期对临床安全用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，58 岁，身高170 cm，体质量68 kg，因“口干烦渴2年余，加重伴肢体麻木”于2021年2月21日入院。既往有高血压病史10 余年，现长期口服硝苯地平控释片30 mg po qd，琥珀酸倍他乐克47.5 mg po qd，培哚普利吲达帕胺片1 片po qd，血压控制可。冠心病病史10 余年，10年前行冠脉搭桥术，术后长期服用阿司匹林肠溶片0.1 g po qd、阿托伐他汀钙片20 mg po qn。吸烟史40年，无饮酒史。否认乙肝、结核病史。否认家族史、无食物药物过敏史。体格检查：T 36.2℃，P 72 次·min，R 21 次·min，BP 135/75 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。足背动脉可触及，浅表感觉稍减退，余无异常。入院诊断：2 型糖尿病伴多个并发症；2 型糖尿病伴血糖控制不佳；高血压3 级极高危；冠心病、冠脉搭桥术后。辅助检查：生化示肝酶正常，总蛋白60.6 g·L↓，白蛋白37.8 g·L↓，血糖7.38 mmol·L↑，尿素氮7.0 mmol·L，肌酐133.7 μmol·L↑，尿酸579 μmol·L↑，总胆固醇3.33 mmol·L，三酰甘油2.76 mmol·L↑，低密度脂蛋白1.64 mmol·L，电解质：血钾3.60 mmol·L，血钠141 mmol·L，血氯107 mmol·L，血钙2.16 mmol·L；糖化血红蛋白7.9%↑；血清胰岛素34.39 mU·L↑，餐后2 h 血清胰岛素107.03 mU·L；血常规、尿常规、大便常规、BNP、凝血功能未见明显异常。肺部CT 示右肺上叶局限性肺气肿；B 超示双侧颈动脉斑块、双下肢动脉斑块；心电图示窦性心律，T 波改变。入院后给予冠心宁注射液40 mL ivgtt qd 扩张血管、硫辛酸注射液0.6 g ivgtt qd 改善神经病变、那格列奈片0.12 g po tid 联合盐酸西格列汀片0.1 g po qd 降糖治疗。2月22日测患者空腹血糖9.0 mmol·L，餐后血糖在10 ～12 mmol·L，遂加用恩格列净片10 mg po qd。2月23日加用尿毒清颗粒4 袋 po tid 护肾治疗。2月24日患者自觉尿量增多，血压125/75 mmHg。2月27日测患者血压115/70 mmHg，24 h 尿量为1800 mL。3月1日患者午后感头晕，血压86/58 mmHg，24 h 尿量为2500 mL，复查患者电解质示：血钾 3.09 mmol·L↓，血钠135 mmol·L。排查患者所用药物，考虑恩格列净引起患者尿量增多，血容量较少后出现低血压，遂停用恩格列净。3月3日血压105/70 mmHg，3月6日血压125/80 mmHg，再次加用恩格列净10 mg po qd，继续使用琥珀酸倍他乐克47.5 mg po qd 联合培哚普利吲达帕胺片1 片po qd 降压，停用硝苯地平控释片。经过治疗，患者空腹血糖控制在5 ～6 mmol·L，餐后血糖控制在8 ～10 mmol·L，血压在130 ～140/70 ～80 mmHg，未再出现低血压，于3月8日病情好转出院。

2 讨论

2.1 不良反应关联性评价

该患者为中年男性，入院诊断为2 型糖尿病伴血糖控制不佳。既往有高血压病史，联合口服三种降压药物治疗，血压控制在120 ～140/70 ～90 mmHg。在给予恩格列净10 mg 口服后逐渐出现尿量增多，进而出现低血压症状。根据药品不良反应监测中心制定的准则，判断为很可能：① 给予恩格列净降糖治疗后，尿量逐渐增多，血压逐渐降低；② 符合药品说明书中报道的不良反应；③ 患者长期规律口服硝苯地平控释片、培哚普利吲达帕胺片、琥珀酸美托洛尔缓释片降压治疗，未出现低血压情况，入院后降压方案不变，可排除其他药物引起低血压的可能；④ 患者在出现低血压后停用恩格列净而继续使用其他药物，患者血压逐步恢复正常。

2.2 SGLT-2 抑制剂致低血压的文献回顾

SGLT-2 抑制剂的常见不良反应主要有泌尿/生殖系统感染、酮症酸中毒和急性肾损伤等。其中恩格列净具有良好的安全性，不良反应轻微，大多不需要停药。恩格列净降压作用的确切病理生理机制尚未完全阐明，目前认为其可导致肾小管内葡萄糖浓度升高，进一步促进钠和水的排泄，作用类似于渗透性利尿剂。一项SGLT-2 抑制剂动态血压降压与剂量相关性的meta 分析显示，10 mg 的恩格列净可使24 h 动态血压收缩压/舒张压平均降低3.44/1.36 mmHg。另一项SGLT-2 抑制剂在意大利2 型糖尿病患者的长期有效性和安全性队列研究显示，408 例患者中有21 例因不良反应停止使用SGLT-2 抑制剂，其中多尿症6 例、低血压1 例、头晕1 例。可见，恩格列净虽有降压作用，但对于大多数患者而言降压幅度轻微，少有低血压不良反应。

2.3 高危因素分析

SGLT-2 抑制剂引起容量相关性低血压的高危因素包括：肾功能受损[肌酐清除率（eGFR）＜60 mL·min]、老年人、合并使用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、低收缩压等。分析该患者的高危因素，包括肾功能受损（eGFR 为56.5 mL·min）及合并使用ACEI/利尿剂（培哚普利吲达帕胺片）的复合制剂。一项SGLT-2 抑制剂恩格列净联合ARB 类药物的多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究显示，较安慰剂组，恩格列净组白天和夜间收缩压均显著下降，分别为11.7 mmHg 和6.3 mmHg，24 h 动态收缩压减少了近10 mmHg。Delphi 会议专家小组关于安全使用SGLT-2 抑制剂提出，对于同时服用SGLT-2 抑制剂和利尿剂的患者，应根据当前的体液状态、血压和伴随情况考虑减少利尿剂的剂量，以防止低血压、脱水可能导致的急性肾损伤。而患者同时联用了以上两种降压药物，进一步加大了低血压的风险。临床药师与医师共同制订患者的治疗方案：鉴于患者为2 型糖尿病同时合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和慢性肾脏病（CKD），建议联合对心肾有显著获益的SGLT-2 抑制剂以改善临床预后，继续使用恩格列净10 mg po qd，停用硝苯地平控释片，后患者未再出现低血压。

通过本例恩格列净致容量相关性低血压的不良反应的案例分析，临床药师建议：① 在使用SGLT-2 抑制剂前应对患者进行谨慎的评估，包括患者的年龄、肾功能、体液容量、血压水平及既往是否出现低血压等相关情况；② 详细了解患者既往用药史，特别是降压药物如ACEI/ARB、利尿剂的使用情况，如果同时合并使用上述药物，应适当减少其他降压药物的剂量；③ 在使用期间注意监测患者是否出现头晕、体位性低血压等症状，观察血压动态变化趋势，监测患者尿量，出现尿量增多后要及时补充水分；④ 出现低血压后，若继续选用恩格列净治疗，应该评估药物对患者的获益程度，及时调整相关治疗药物与剂量，提高患者用药的耐受性。