基于文献回顾分析癫痫患者使用丙戊酸致肝毒性的特点及影响因素

章静欣，李惟滔，赵明明，肇丽梅（中国医科大学附属盛京医院药学部，沈阳 110004）

丙戊酸（valproic acid，VPA）是第一代抗癫痫药，主要用于治疗癫痫和精神疾病双向情感障碍的躁狂发作，具有良好的治疗作用和耐受性。VPA 用于神经系统疾病治疗需长期用药，其相关药物不良反应时有发生，包括肝毒性、肥胖症、出血性胰腺炎、骨髓抑制和高氨性脑病等，其中肝毒性较为常见。尽管国内外针对VPA 肝毒性的病例已有较多报道，但对肝毒性发生的规律和特点尚缺乏系统分析。为阐明VPA 致肝毒性发生的规律及特点，本文系统检索了近20年国内外报道VPA 致肝毒性的相关病例，对肝毒性发生特点及影响因素进行分析，为临床VPA 的安全应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

计算机检索中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、PubMed 数据库2000年1月至2021年1月收录的VPA 致肝毒性个案报道的相关文献，以“丙戊酸”“肝毒性”“肝炎”“肝损伤”“肝损害”“肝功能异常”“肝功能不全”等为中文关键词检索中文数据库，“Valproic Acid”“Valproate”“He patotoxicity”“Liver injury”“Hepatic injury”“Liver failure”等英文检索词进行词组组合检索PubMed数据库。

纳入标准：① 肝毒性与VPA 用药相关性符合Naranjo 因果关系评定；②VPA 用于抗癫痫治疗且治疗方案符合临床治疗规范；③ 患者资料信息相对完整；④ 案例报道类型文献。排除标准：① 综述类文献；② 中英文以外其他语言文献；③ 单次大剂量应用、用药错误导致肝损伤；④ 病例资料信息缺失较多，无参考性的文献；⑤重复报道的病例。

1.2 方法

通过纳入和排除标准筛选文献后，下载并详细阅读全文。运用Excel 建立数据表，提取患者有效信息，包括年龄、性别、原发疾病、VPA日剂量、联合用药情况以及VPA 用药与肝毒性发生间隔时间、临床表现、处置与转归等信息并进行统计分析。

药物性肝损伤按严重程度分为1 ～5 级。1 级（轻度肝损伤）：肝酶水平呈可恢复性升高，可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状；2 级（中度肝损伤）：肝酶水平升高，上述症状可有加重；3 级（重度肝损伤）：肝酶水平升高，患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长；4级（急性肝衰竭）：肝酶水平升高，同时出现腹水或肝性脑病，或同时出现与药物性肝损伤相关的其他器官功能衰竭；5 级（致命）：死亡，或需接受肝移植才能存活。

2 结果

2.1 文献检索结果

初始共检索到相关文献239 篇，其中中文文献56 篇，英文文献183 篇；经查重和阅读题目及摘要后，剔除重复文献、综述及研究性文献，共得到相关文献44 篇。下载并阅读全文后，结合纳入和排除标准，最终共纳入有效文献34 篇，其中中文12篇，英文22篇，共涉及病例数41例。

2.2 患者性别和年龄分布

在41 例VPA 致肝毒性病例报告中，国内报道15 例，国外报道26 例；男性患者20 例（占48.78%），女性患者21 例（占51.22%），男女比例为1∶1.05；患者年龄最小8 个月，最大68 岁，平均年龄为（16.30±18.47）岁。儿童（16 岁以下）患者28例（占68.29%），其中2岁以下患儿11例；成人13 例，其中65 岁以上患者2 例。

2.3 原患疾病

41 例VPA 致肝毒性病例中，原患疾病均为癫痫（包括各种原发性或继发性癫痫），有17 例患者患有先天性遗传代谢疾病，其中以Alpers 综合征为代表的线粒体疾病12 例，表现为难治性线粒体癫痫；线粒体-色氨酸-tRNA 合成酶缺乏症1例，其他遗传性疾病4 例。

2.4 用药情况

41 例病例中VPA 给药方式均为口服给药，给药剂量在10 ～50 mg/（kg·d），符合癫痫治疗推荐剂量。VPA 单独用药21 例，占51.22%；合并用药20例，占48.78%，其中与肝酶诱导剂联合应用12 例，合并其他抗癫痫药物5 例，合并其他药物3 例。具体合并用药种类与例数见表1。

表1 肝毒性患者合并用药情况
Tab 1 Other anticonvulsants combined with valproate acid

联合用药例数 百分比/%丙戊酸＋肝酶诱导剂妥英钠、托吡酯）（卡马西平、苯巴比妥、苯1260.00丙戊酸＋其他抗癫痫药（拉莫三嗪、奥卡西平、左乙拉西坦、氯氮平、劳拉西泮）525.00丙戊酸＋其他药物（对乙酰氨基酚、磷霉素等） 315.00

2.5 VPA 用药与发生肝毒性的时间分布

41 例患者中除少数肝毒性发生在VPA 用药数天后（1 例在用药后4 d，2 例在用药后10 d），其余均发生肝毒性在用药2 周后，以用药1 ～3 个月后发生肝毒性最为常见，共21 例（占51.22%）。VPA 用药与发生肝毒性时间间隔超过12 个月有2例，最长为用药3年后发生肝毒性。41 例丙戊酸用药致肝毒性的发生时间分布详见表2。

表2 丙戊酸致肝毒性的发生时间
Tab 2 Medication time for valproate hepatotoxicity

发生时间/月例数百分比/%0 ～1 921.95 1 ～32151.22 3 ～6 512.20 6 ～12 4 9.75＞12 2 4.88

2.6 临床表现

按照VPA 致肝毒性发生时间推移，患者临床表现可出现不同程度的差异，37 例患者发生肝毒性初期症状主要为嗜睡、乏力、厌食、恶心、呕吐。57%的患者可进展至全身症状为发热，出血或黄疸。1 例患者进展为慢性肝毒性，表现为肝硬化失代偿、腹水。VPA 肝毒性的组织学表现包括微囊性脂肪变性、大囊性脂肪变性、肝细胞坏死、胆汁淤积性。生化学主要表现为血清转氨酶水平升高。纳入研究的41 例患者的主要临床症状表现见表3。

表3 丙戊酸致肝毒性患者临床表现
Tab 3 Clinical manifestation of valproate hepatotoxicity in patients

病期症状例数初期乏力、厌食、恶心、呕吐 37水肿 5癫痫发作形式改变 5进展期黄疸 16发热10出血 9腹水 1症末期昏迷 2

2.7 转归与结局

按照药物性肝损伤严重程度分级，41 例患者轻度肝损伤10 例，其中6 例做单纯减量或停药处理，4 例停药加保肝治疗后肝功能均恢复正常；中度肝损伤2 例，经停药和保肝治疗后肝功能好转；重度肝损伤6 例，经停药和对症处理后5 例肝功能好转，1 例患者因继发其他疾病死亡；急性肝衰竭8 例，其中1 例伴肝性脑病，7 例患者经停药、保肝及支持治疗后好转，1 例患者因肺部感染死亡；致命性肝毒性15 例，其中5 例患者经肝移植后存活，其余10 例患者死亡。

所有患者在发生肝毒性后均做减量停药、换用其他抗癫痫药物（如左乙拉西坦、拉莫三嗪、苯巴比妥等）并给予保肝治疗、支持治疗，部分患者辅助抗感染、抗过敏治疗。有8 例患者通过静脉注射肉碱解救丙戊酸肝毒性，最终5 例治疗有效，肝功能得以恢复。应用的保肝药物包括

N

-乙酰半胱氨酸、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、肌苷、维生素C、维生素B等。

3 讨论

3.1 丙戊酸与肝毒性

肝毒性是VPA 纳入黑框警告的一类不良反应。根据药物不良反应监测数据显示，按照引起致命性肝损害的例数对药物进行排名，VPA 居于第三位。目前研究认为，VPA 的肝毒性是由VPA 对线粒体

β

-氧化途径的抑制作用或由VPA诱导的代谢作用介导的，肝脏表现为脂肪变性和脂肪性肝炎。严重的肝毒性与VPA 剂量和血清转氨酶水平升高的相关性较弱，而与VPA 代谢作用介导的毒性代谢物4-ene-VPA 有关。此外，涉及线粒体脂肪酸氧化或电子传输链的遗传和先天性代谢缺陷也可能会导致VPA 肝毒性。前瞻性研究表明，在长期VPA 治疗期间，有5%～10%的患者会出现肝酶升高，但是这些异常通常是无症状的，继续使用药物肝酶水平可以恢复正常。除了简单的血清转氨酶升高，VPA可发生三种临床上可区分的肝毒性形式，包括高氨血症、急性肝细胞损伤伴黄疸以及罕见的Reye综合征。

3.2 相关因素分析

3.2.1 性别、年龄与VPA 致肝毒性的相关性 文献分析结果显示，VPA 致肝毒性的发生率与患者性别无明显相关，而受年龄影响明显。本研究纳入的41 例病例中，以儿童患者常见，共计28 例次（占68.29%），这与癫痫的流行病学高发人群的特征相符；且在28 例儿童肝毒性患者中，2 岁以下患儿达17 例，随着年龄的增长，VPA 致肝毒性的发生率下降，提示儿童患者尤其是婴幼儿在使用VPA 进行抗癫痫治疗时更易发生肝毒性。婴幼儿肝脏未发育完全，产生VPA 肝毒性代谢物4-ene-VPA 的CYP450 酶活性在幼儿中最高，之后随着年龄的增长而下降，因此婴幼儿在使用VPA 时应密切关注其肝功能指标，从最大程度上降低药物致肝毒性的发生风险。

3.2.2 合并用药与VPA 致肝毒性的相关性 本研究结果显示超半数以上肝毒性病例均存在VPA 联合使用其他药物的情况，主要为肝酶诱导剂抗癫痫药物。多种抗癫痫药物合用是癫痫治疗的常见方式，文献报道VPA 与其他酶诱导剂抗癫痫药物合用时，肝毒性发生率较单用时显著增加。苯巴比妥、苯妥英和卡马西平可诱导CYP450 酶的活性升高，是常见的与VPA 联合应用的抗癫痫药物。VPA 肝毒性代谢物4-ene-VPA 主要由CYP450 代谢产生，当VPA 与上述抗癫痫药物合用时CYP450 酶的活性升高，VPA 代谢加强，4-ene-VPA 产生的量增加，从而增加了VPA 致肝毒性的风险。因此，癫痫患者联合应用肝酶诱导剂及其他影响肝酶活性的药物时需引起警惕，及时监测患者的肝功能状况。

3.2.3 遗传代谢疾病与VPA 致肝毒性的相关性

本研究纳入的41 例患者中，有17 例患者患有

POLG

基因突变的线粒体疾病。线粒体疾病是由线粒体DNA（mtDNA）和核DNA（nDNA）突变引起的遗传代谢疾病。Alpers 综合征是儿童中最常见的与POLG 相关的线粒体疾病表型，其临床特征表现为进行性神经变性、难治性癫痫发作、运动障碍、神经病变和肝功能衰竭。常见发病年龄2 ～4 岁，第二高峰发作年龄在17 ～24岁。值得注意的是Alpers 综合征本身也可导致肝功能衰竭，临床需区分肝功能异常是Alpers综合征的一个临床特征还是由VPA 引起的肝毒性。Schwabe 等对患Alpers 综合征使用和未使用VPA 的患者进行研究，结果发现，使用VPA的患者很快出现肝功能衰竭，并且迅速进展至死亡；未使用VPA 的患者死于癫痫持续状态；但是两者尸检均显示肝脏结节改变。上述结果表明肝衰竭是Alpers 综合征的显著临床特征之一，VPA的使用可加速肝衰竭的进程。因此在选择抗癫痫药物治疗前要明确患者是否患有遗传代谢性疾病，避免VPA 用于Alpers 综合征患者进行抗癫痫治疗。

3.2.4 肝毒性发生时间、症状及转归 VPA 治疗时间与发生肝毒性有明显的相关性。本研究中，73.17%的患者在用药后3 个月内发生肝毒性，此后，随着用药时间的延长，肝毒性发生率反而降低，提示VPA 用药3 个月内是其发生肝毒性的关键期，抗癫痫治疗是一个长期过程，初次使用VPA 时要密切关注患者前3 个月的肝功能。VPA 的肝毒性的严重程度从无症状的谷丙转氨酶（ALT）升高到严重的肝损伤，并伴有进行性黄疸，肝合成功能障碍，昏迷和死亡。对于VPA 致肝毒性的首要处理原则是立即停用药物，其次是对已存在肝损伤或者肝衰竭的患者进行对症支持治疗。对肝衰竭的重症患者的治疗包括对症支持治疗、清除毒性药物、防治并发症及必要时进行肝移植。常用保肝药物包括促进代谢类药物维生素B、维生素C 和肌苷，解毒类药物还原性谷胱甘肽，抗炎类药物甘草酸二铵等。

目前，尚未有明确的推荐VPA 肝毒性治疗中需要补充肉碱，但大量的临床试验和动物实验结果表明，早期行肉碱（静脉给药）治疗可提高急性VPA 肝毒性的存活率。

L

-肉碱能阻止肝脂肪沉积和保护线粒体功能，对VPA 肝毒性有较好防治作用。急性VPA 中毒后，给予肉碱可增加

β

-氧化，降低

ω

-氧化，增强药物的排泄，降低尿液中的毒性代谢物水平。肉碱治疗安全性良好，通常推荐在严重VPA 中毒时尽早给予肉碱治疗。尽管肉碱在肝保护方面的临床益处或从无意识中恢复的临床效果尚未明确，但高风险患者尤其是儿童VPA 治疗期间仍提倡预防性补充肉碱。

4 小结

VPA 目前仍是临床抗癫痫使用频率较高的药物，使用中要关注其不良反应，尤其是肝毒性。本研究发现，VPA 致肝毒性与患者原患疾病、年龄、联合用药情况等相关。伴遗传代谢障碍的难治性癫痫、婴幼儿患者及联合用药情况下应用VPA 治疗时，肝毒性发生的风险升高；此外，VPA 致肝毒性通常发生在用药3 个月内。本研究中给药剂量数据不足且缺乏对照，因此未对VPA剂量与肝毒性的关系进行分析。纳入病例中VPA给药剂量与肝毒性严重程度无显著相关。鉴于上述研究结果，建议临床在应用VPA 时应关注：①对于2 岁以下并伴有严重中枢性疾病的婴幼儿，应谨慎或避免使用，尽量改用其他抗癫痫药物；② 密切监测用药3 个月内患者的肝脏生化指标，在肝酶异常的早期，及时停药；③ 避免与其他肝酶诱导剂抗癫痫药物（苯巴比妥、卡马西平等）联合应用；④ 严密监测药物性肝损伤的临床表现，如恶心、呕吐、头痛、嗜睡、水肿、黄疸或突然的癫痫发作加重，尤其是发热性疾病后出现肝毒性临床症状者应立即停药，并进行保肝及支持治疗。此外，开展癫痫患儿VPA 相关突变基因检测也是避免VPA 肝毒性的有效手段之一。