1例头孢他啶阿维巴坦钠治疗急性肾衰竭伴重症感染患者的分析和药学监护

葛丽烨，徐红冰，高岸，陆燕，马维娜，范国荣（.上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 00080；.上海健康医学院附属嘉定中心医院临床药学室，上海 0800；.上海市浦东新区公立医院临床药学部，上海 005）

近年来，由于抗菌药物的广泛应用，细菌耐药已成为全球十大健康威胁之一，其中碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯类耐药的铜绿假单胞菌（CRPA）、碳青霉烯类耐药的肠杆菌（CRE）被列为“ 极大危害” 级别。临床长期使用发现以多黏菌素、替加环素为代表的一类药物不良反应较明显，并且出现了可转移耐药性。头孢他啶阿维巴坦钠作为一种新型复方制剂可以抑制超广谱

β

-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC）、产碳青霉烯酶（KPC）和部分苯唑西林酶（OXA-48），但对于产金属酶（MBLs）和OXA-23、OXA-24 无效，因此，头孢他啶阿维巴坦钠不用于产金属酶菌株和CRAB 的经验性治疗，但可能适用于上述敏感菌感染的目标性治疗。关于头孢他啶阿维巴坦钠目前在生理学独特患者中的最佳治疗剂量数据有限，也缺乏在多重耐药革兰氏阴性病原体（MDR-GNB）感染患者中的临床疗效数据。本文就临床药师参与1 例急性肾衰竭伴重症感染患者使用头孢他啶阿维巴坦钠治疗策略的分析和总结，为临床用药提供参考依据。

1 病史简介

患者男性，36 岁，身高173 cm，体质量85 kg，体质量指数28.4 kg·m，因“活动后胸闷加重2周、心悸1 周”于2021年1月20日就诊于昆山市中医医院，就诊期间患者大汗淋漓、晕厥及呕吐，心尖部闻及奔马律，双肺闻及少量湿性啰音，予气管插管辅助通气，控制心室率及血管活性药物升压等对症治疗，期间患者多次出现快速性心室率伴血流动力学不稳，经电复律后转窦性心律同时伴有肝肾功能进行性恶化，为行进一步诊治，于1月25日以“心源性休克”转入上海市第一人民医院ICU。患者查体神智昏迷，心尖部闻及奔马律，双肺呼吸音粗糙、可闻及干湿性啰音。辅助检查：M 型＋二维超声心动图提示左心增大，静息状态下左室壁弥漫性收缩运动减弱，左室射血分数EF30%；胸部CT 发现两肺见多发片状模糊影及实变影，双侧胸腔少量积液；余无特殊。参考当地医院痰培养药敏结果回报CRAB，予静脉滴注替加环素100 mg q12 h 联合头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g q8 h 经验性抗感染治疗。

入院诊断：① 心源性休克；② 急性心力衰竭；③ 暴发性心肌炎；④ 阵发性室上性心动过速；⑤医院获得性肺炎；⑥ 多脏器功能衰竭[急性肾损伤（AKI）3 期、肝功能不全A 级、心功能不全、凝血功能障碍]。

2 治疗经过

1月25日（入院D1），患者镇静镇痛、肌松，气管插管呼吸机辅助通气，Picco 血流动力学监护中，T 39.4℃，P 120 次·min，R 30 次·min，BP 60/48 mmHg [去甲肾上腺素0.2 mg/（kg·min），肾上腺素0.02 mg/（kg·min）泵入]，SPO94%（FiO100%），血乳酸 2.1 mmol·L↑。血常规：白细胞（WBC）14.54×10·L↑，中性粒细胞比率（N%）86.30%↑；感染指标：降钙素原（PCT）11.020 ng·mL↑；心功能：B 型钠尿肽（BNP）1747 pg·mL↑，肌钙蛋白（cTn）0.17 ng·mL↑，肌红蛋白（Mb）179.4 ng·mL↑；肝功能： 丙氨酸氨基转移酶（ALT）1410.0 U·L↑，天冬氨酸氨基转移酶（AST）176.00 U·L↑，总胆红素（TBiL）40.80 μmol·L↑；肾功能：肌酐（SCr）577.1 μmol·L↑；凝血功能：凝血酶原时间（PT）15.70 s ↑，纤维蛋白降解物（FDP）739.90 mg·L↑，D-二聚体（D-Dimer）284.30 mg·L↑。经充分液体复苏和升压药对症治疗后患者仍表现为顽固性低血压，结合当地医院痰培养提示CRAB 医源性肺部感染，序贯器官衰竭评分（SOFA）＞2 分，AKI 3 期伴脓毒性休克的重症感染患者建议间断性肾脏替代治疗，以快速纠正系统炎症反应综合征（SIRS），减轻肾脏负荷；参考《抗菌药物超说明书用法专家共识》，初始抗感染方案选择静脉滴注替加环素首剂200 mg，100 mg q12 h 联合头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g q8h。

1月29日（入院D5），血常规：WBC 15.20×10·L↑，N% 84.80%↑； 感染指标：PCT 19.010 ng·mL↑，CRP 173.1 mg·mL↑；肝 功 能：ALT 347.0 U·L↑，AST 52.00 U·L↑，TBiL 18.70 μmol·L；肾功能：SCr 555.4 μmol·L↑。肺泡灌洗液送基因二代测序（NGS）回报CRAB（序列数：478 300 条），院内痰培养、咽拭子培养出大量CRAB（4 ＋），药敏结果提示头孢哌酮钠舒巴坦钠耐药（

MIC

64 μg·mL），仅对替加环素（

MIC

2 μg·mL）和多黏菌素（

MIC

0.5 μg·mL）敏感。患者体温、肝功能和血流动力学好转，急性心力衰竭继续强心利尿扩血管治疗，临床药师考虑患者为平素健康的中年男性，无慢性呼吸道疾病，肺部长期CRAB 定植的可能性较小，患者入院前接受机械通气和气管插管侵袭性操作，气道吸痰发现大量白黏痰，外院痰培养以及本院痰液、咽拭子、肺泡灌洗液NGS 多次培养得到CRAB，存在CRAB感染高危因素，结合当下高热不退、感染指标有上升趋势，认为CRAB 为致病菌，需进行目标性治疗。依据药敏结果认为本次感染控制不佳的原因为联用了耐药的头孢哌酮钠舒巴坦钠，参考《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，改为静脉滴注多黏菌素B 50 万U q12 h、替加环素100 mg q12h，联合雾化多黏菌素B 50 万U q12h 抗感染治疗。1月30日（入院D6），血常规：WBC 16.92×10·L↑，N% 84.30%↑；感染指标：PCT 17.940 ng·mL↑，CRP 142.7 mg·L↑；肝功能：ALT 240.0 U·L↑，AST 72.00 U·L↑；肾功能：SCr 422.6 μmol·L↑。外院携带导尿管培养结果提示大量碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）（4 ＋），药敏结果提示产丝氨酸酶，碳青霉烯酶检测试剂盒CARBA5 检测结果为KPC 阳性，替加环素（

MIC

＝1 μg·mL）和多黏菌素B（

MIC

＝0.5 μg·mL）敏感。患者体温、感染指标和肝功能逐渐好转，替加环素联合多黏菌素B 的治疗方案能同时兼顾CRKP 和CRAB 的临床治疗效果，但临床药师考虑两者在尿中的浓度有限，建议在原方案的基础上加用多黏菌素B 25 万U bid 膀胱冲洗，医师予以采纳。2月5日（入院D12），血常规：WBC 25.19×10·L↑，N% 84.10%↑； 感染指标：PCT 7.86 ng·mL↑，CRP 41.6 mg·L↑； 肝功能：ALT 29.0 U·L，AST 51.00 U·L↑，TBiL 33.60 μmol·L↑； 肾 功 能：SCr 489.7 μmol·L↑；1，3-

β

-

D

葡聚糖检测阴性。深部痰、中段尿、导尿管和尿口分泌物均培养出大量CRKP（4 ＋），基因型检测结果提示产KPC 酶，替加环素、多黏菌素B 和头孢他啶阿维巴坦钠（DISK 21 mm）敏感。患者近期肝功能、尿量恢复，肌酐有下降趋势，故暂停间断性肾脏替代治疗，PCT、CRP 有所好转但体温和白细胞回升，临床药师考虑CRAB 目标性治疗12 d，近期连续3 次送检痰液、肺泡灌洗液培养均未找到CRAB，感染指标好转，2月1日复查床旁肺部CT 提示病灶较前吸收，讨论后同意初期CRAB 抗感染治疗有效，目前主要矛盾为新发CRKP 引起的尿路和肺部感染，替加环素联合多黏菌素B 治疗效果不佳原因可能是两药无法在目标体液和组织中达到有效药物浓度；另一方面，替加环素使用较长时间易耐药，且本例患者出现了替加环素相关的急性胰腺炎，结合病情临床药师建议调整治疗方案为头孢他啶阿维巴坦钠1.25 g q12 h，静脉滴注2 h，医师予以采纳。

2月8日（入院D15），镇静药已停，患者表现嗜睡，呼之可睁眼，呼吸机辅助通气中。血常规：WBC 17.17×10·L↑，N% 83.70%↑； 感染指标：PCT 3.00 ng·mL↑；肾功能：SCr 485.6 μmol·L↑。患者病情好转，偶有高热，目前主要以艾司洛尔控制心室率，肝素抗凝治疗。头孢他啶阿维巴坦钠已超剂量使用3 d，考虑患者感染指标和AKI 逐渐好转，为避免加重肾脏负荷和药物不良事件的发生，临床药师建议减量至头孢他啶阿维巴坦钠0.94 g q12 h，静脉滴注2 h，医师予以采纳。

2月12日（入院D19），患者自主睁眼，可简单遵嘱，气切处呼吸机辅助通气。血常规：WBC 17.36×10·L↑，N% 78.50%↑；肾功能：SCr 227.86 μmol·L↑，病情趋向稳定，医师请药师商议是否需要调整头孢他啶阿维巴坦钠的剂量，患者肾功能明显好转，肌酐清除率（CCr）为47.72 mL·min↓，最终给予头孢他啶阿维巴坦钠1.25 g q8 h，静脉滴注2 h，同时密切关注心室率和凝血功能等变化。

2月17日（入院D24），患者神清，气切处高流量吸氧（流速30 L·min，FiO38%）。血常规：WBC 12.80×10·L↑，N% 74.90%↑；感染指标：PCT 0.494 ng·mL↑；肾功能：SCr 116.8 μmol·L↑。患者感染指标明显好转，痰培养和尿液培养连续两次阴性，肺部平扫示病灶明显吸收，治疗期间无明显不良反应。参考《降钙素原指导抗菌药物临床合理应用专家共识》，PCT ＜0.5 ng·mL且下降97%，临床药师建议停用头孢他啶阿维巴坦钠，医师予以采纳。

2月19日转至心内科普通病房予抗凝、抗心衰、控制心率等对症治疗后治愈出院。

住ICU 期间详细检查及用药方案变化见表1。

表1 入ICU 期间病原学检查及用药方案变化时间轴

住院时间体温/℃病原学检查SCr/（μmol·L－1）用药变化使用天数/d 1月25日38.8外院痰培养：CRAB（4 ＋）577.1替加环素首剂200 mg，100 mg q12h ＋头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g q8 h 5 1月29日38.0痰、咽拭子培养：CRAB（4 ＋）555.4多黏菌素B 50 万U q12h ＋替加环素100 mg q12h ＋雾化吸入多黏菌素B 50 万U q12h 1月30日37.6导尿管培养：（CRKP）（4 ＋）422.6多黏菌素B 50 万U q12h ＋替加环素100 mg q12h ＋雾化吸入多黏菌素B 50 万U q12h ＋膀胱冲洗多黏菌素B 25 万U bid 1 7 2月5日38.4痰、中段尿、导尿管和尿口分泌物培养：CRKP（4 ＋）489.7头孢他啶阿维巴坦钠1.25 g q12h，静脉滴注2 h3 2月8日38.0/485.6头孢他啶阿维巴坦钠0.94 g q12h，静脉滴注2 h4 2月12日37.0中段尿培养：（－）227.86头孢他啶阿维巴坦钠1.25 g q8h，静脉滴注2 h5 2月17日37.5痰培养、中段尿培养：（－）116.8停用头孢他啶阿维巴坦钠

3 分析与讨论

3.1 患者抗感染方案调整的必要性

有研究发现ICU 重症患者CRKP 治疗的失败率高，脓毒性休克、中性粒细胞减少症、Charlson合并症指数＞3 和近期机械通气是治疗失败的独立预测因素，但在KPC-KP 感染发生7 d 后接受头孢他啶阿维巴坦钠抢救治疗能明显提高患者30 d生存率。患者联用替加环素和多黏菌素B 治疗1 周后高热不退，感染指标虽有降低，但白细胞升高明显，考虑多黏菌素B 在肺部有效药物浓度不足，替加环素在尿中分布有限，即使配合多黏菌素B 雾化和膀胱冲洗效果仍不佳，研究发现CRKP 菌尿患者中使用替加环素导致了替加环素耐药的快速发展，该患者持续气管插管呼吸机辅助通气中，Charlson 评分4 分，继续原抗感染方案治疗失败风险高，建议修改抗感染方案。

3.2 头孢他啶阿维巴坦钠治疗方案的制订

阿维巴坦以五并六元环为结构主体，其可逆、持久、长效的抑酶作用与头孢他啶联用能发挥协同效果，扩大抗菌谱，对碳青霉烯类耐药的产A 类酶、C 类酶和部分D 类酶（OXA-48）的革兰氏阴性菌有效。该患者于痰液、中段尿、导尿管和尿口分泌物均培养出大量CRKP（4 ＋），耐药菌株经纸片扩散法进行验证，头孢他啶阿维巴坦钠的抑菌圈为21 mm，CLSA M100 指出抑菌圈直径为20 ～22 mm 的菌株，可能存在报告假敏感的结果，建议加做

MIC

确认，实验室未采纳，临床药师结合该肺炎克雷伯菌株基因型为产KPC 碳青霉烯酶阳性，推测头孢他啶阿维巴坦钠敏感的可能性较大。

Onorato 等研究发现头孢他啶阿维巴坦钠单药治疗和联合治疗患者的微生物清除率和病死率无明显差异。CRE 的临床诊疗与菌株基因型相关，多个国内外指南、共识均推荐首选头孢他啶阿维巴坦钠单药治疗KPC-KP。该患者感染同时存在其他基础疾病和病理状态，如AKI 3 期、心功能不全、高血钠，增加了多黏菌素B、氨基糖苷类等肾毒性药物和磷霉素的给药风险；替加环素使用11 d 后淀粉酶、脂肪酶升高为原来的3倍，影像学提示胰腺肿胀，胰尾部周围见积液影渗出，该患者出现的急性胰腺炎与替加环素用药时间存在相关性，根据诺氏不良反应评估量表进行评分，得分7 分，判为“很可能相关”。头孢他啶阿维巴坦钠是治疗CRE 引起肺炎和泌尿系感染最经济有效的手段。因此，临床药师推荐头孢他啶阿维巴坦钠单药治疗。

3.3 头孢他啶阿维巴坦钠治疗剂量的调整

头孢他啶阿维巴坦钠上市前临床药理学和生物药剂学审查研究发现，患者的年龄、性别和肥胖均不会影响该药的药时曲线和给药方案。头孢他啶和阿维巴坦的蛋白结合率（PB）低，在低蛋白血症的状态下，低PB 药物的影响可忽略不计。头孢他啶和阿维巴坦主要通过肾脏清除，需根据Ccr 调整用量。该患者为AKI 3 期，Ccr 22.2 mL·min，说明书推荐用法用量为0.94 g q12h。Li 等研究发现中度肾功能损伤患者（Ccr 16 ～30 mL·min）使用头孢他啶阿维巴坦钠说明书推荐剂量治疗尿路感染和医院获得性肺炎的目标（头孢他啶50% fT ＞

MIC

，阿维巴坦%fT ＞1 mg·L）达标率分别为95%和83.2%。但本例患者涉及CRKP 重症感染，研究显示

β

-内酰胺100%fT ＞

MIC

与更好的临床结局相关，甚至对革兰氏阴性菌的杀菌作用在100%给药间隔

MIC

的4 ～5 倍时得到明显优化，因此，这类患者理想的药动学/药效学（PK/PD）靶值为头孢他啶%fT ＞（4 ～5）×

MIC

和阿维巴坦%fT ＞4 mg·L，需适当增加给药剂量才能达标。大量临床数据表明增加头孢他啶阿维巴坦钠说明书给药剂量用于肾功能不全的CRKP 感染患者，均能达到目标靶值，临床疗效显著且未出现不良反应。因此，临床药师建议设定头孢他啶阿维巴坦钠初始剂量为1.25 g q12h，静脉滴注2 h，期间密切观察患者的总体情况和生命体征变化。

3.4 头孢他啶阿维巴坦钠的减量时机

AKI 患者血浆中头孢他啶阿维巴坦钠的清除率（

CL

）降低，半衰期（

t

）显著延长，增加剂量可能进一步加重肾脏负担，引起AKI 快速进展甚至病死率的升高，因此，药物减量时机的选择需要平衡疗效和肾功能改善情况。ICU 创伤和脓毒症感染患者的药代动力学参数变化较大，主要表现在表观分布容积（

V

）和

CL

的增加，这种变化直接引起头孢他啶阿维巴坦钠等亲水性药物体内暴露量不足，导致治疗失败，甚至诱导耐药的发生。Crass 等研究发现ICU 超过50%重症感染患者的AKI 能在48 h 内得到缓解，并证实在用药48 ～72 h 内给予充分的抗菌药物治疗是感染性疾病结局的重要决定因素。因此，临床药师建议用药48 ～72 h 后评估患者肾功能改善情况，酌情减量。患者现炎性反应基本得到控制，尿量恢复，血Ccr 下降15%，医师采纳临床药师建议，给予头孢他啶阿维巴坦钠1.25 g q12h，静脉滴注2 h×3 d 后，减量为0.94 g q12h，静脉滴注2 h×4 d，后期患者肾功能逐渐好转，按照Ccr予说明书推荐剂量给药。

3.5 头孢他啶阿维巴坦钠的药学监护

头孢他啶阿维巴坦钠在临床通常以高于推荐剂量用于重度肾功能损害或需要连续肾脏替代治疗的患者，以克服重症患者中观察到的药代动力学问题，却增加了达到血中毒性浓度的风险，导致不良事件发生率升高。Gatti 等发现当KPCKP 爆发后所有治疗药物的不良反应和耐药性明显增加，以男性患者为主，其中80%头孢他啶阿维巴坦钠不良反应被归类为严重。一项观察性、回顾性比例失衡分析查询全球FDA 不良事件报告系统，发现头孢他啶阿维巴坦钠标准或较高剂量下过度报告了严重中枢神经系统的不良反应，主要表现为头孢类抗生素脑病和精神状态改变，老年患者、肾损伤和潜在神经异常是神经毒性的高危因素，急性胰腺炎是头孢他啶阿维巴坦钠联合替加环素治疗时罕见的不良事件。头孢他啶阿维巴坦钠在中国上市时间相对较短，面对临床需求和使用的增加，不应忽视常见和罕见不良反应的潜在发生，密切观察患者临床症状、实验室指标、影像学的转归、定期血药浓度监测能帮助平衡获益和风险的影响。临床药师从体温、感染指标、肝肾功能等方面进行疗效和不良反应监护，该患者使用头孢他啶阿维巴坦钠治疗12 d 后，体温正常，PCT、CRP 等感染指标好转，未发生进一步肝肾损伤和中枢毒性，痰培养和尿培养连续两次阴性，抗感染治疗有效，且未出现明显不良反应。

4 小结

本文通过临床药师在实践中参与1 例急性肾衰竭伴重症感染患者的治疗，协助医师进行头孢他啶阿维巴坦钠抗感染方案的设计和监护，通过快速确定早期给药方案，及时发现脓毒性重症和AKI 患者特殊的药代动力学特征，积极实现PK/PD 目标，帮助患者创造更好的临床结局，避免不良反应的发生，为临床处理类似病例提供借鉴意义。