特瑞普利单抗相关不良反应文献分析

杨学斌，刘媛媛，王新，冀召帅，艾超（清华大学附属北京清华长庚医院，清华大学临床医学院，北京 102218）

特瑞普利单抗是我国第一个自主研发的抗程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂，于2018年12月17日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤，之后也推荐用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗，以及含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期尿路上皮癌患者的治疗。

大量临床试验结果显示，特瑞普利单抗在治疗多种恶性肿瘤方面显著疗效且安全性及耐受性较好，一项特瑞普利单抗在中国人群进行Ⅰb/Ⅱ期临床试验的结果显示，其ADR 发生率为86.1%，主要表现为疲劳、皮疹、肝功能异常等，3 级以上治疗相关不良事件的发生率为38.9%，致死性ADR 发生率为0.8%。本文拟针对特瑞普利ADR 个案报道进行归纳整理，总结分析其发生特点，以期为临床用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

在中文数据库中国知网、万方、维普中以“特瑞普利单抗”“不良反应”“例”为检索词，在外文数据库PubMed、ScienceDirect、Embase 中以“toripalimab”“adverse reaction”“case”分别进行检索，检索时间从建库至2021年8月，收集特瑞普利单抗相关的ADR 的病例报告类文献。剔除综述性文献、重复文献及病例记载不完整的文献，纳入国内外公开发表的文献记载相关信息完整的个案报道文献。

1.2 方法

对纳入的文献进行分析整理，记录患者的性别、年龄、用药原因、用法用量、ADR 临床表现、ADR 名称、ADR 发生时间、处置与治疗和转归及关联性评价等有效信息。

2 结果

共收集到符合标准的文献14 篇，涉及病例16 例，具体的临床资料见表1。

2.1 患者性别与分布

检索到符合标准的16 例报道均来自中国，其中男性7 例（占43.8%），女性9 例（占56.2%），男女比例为1∶1.3，年龄在36 ～82 岁，平均年龄为（56.56±13.74）岁，其中40 岁以上患者占比最多（占87.5%）。

2.2 用药原因情况

16 例病例中，恶性黑色素瘤5 例，肺癌3 例，尿路上皮癌3 例，其余为直肠癌、间叶源性肉瘤、梭形细胞肉瘤、胸腺癌、宫颈癌各1 例。

2.3 用法用量及合并用药

16 例患者均为静脉用药，其中12 例用药剂量为240 mg/次，每个化疗周期给药一次；2 例用药剂量为3 mg/（kg·次）；1 例为100 mg/次；1例未知。在16例病例中，10例有合并用药记录，合并用药为化疗药物及其他免疫治疗药物。

2.4 累及系统及临床表现

特瑞普利单抗所致的ADR 累及心脏功能的有6 例，以心肌炎、房室传导阻滞为主，具体的临床表现为乏力、胸闷、气短、心率下降、心功能指标异常等；影响甲状腺及垂体功能的有4 例，具体表现为Graves 病、甲状腺功能亢进或减退、垂体炎；累及皮肤系统的有4 例，表现为大疱性皮肤反应以及皮疹等；累及肌肉功能的有3 例，表现为眼睑下垂、肢体无力、呼吸及吞咽困难等；对肾功能有影响的1 例，以血肌酐（Scr）显著升高，肾小球滤过率（eGFR）迅速下降为主要表现；影响黏膜组织的1 例，以口腔黏膜和颊黏膜疼痛、溃烂、苔藓样病变为主。

2.5 ADR 发生时间及分级

在16 例病例中，ADR 发生时间最短的为首次用药18 d（1 个用药周期结束），最长为2年后，ADR 主要发生时间为2 个用药周期后，共7 例。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南中不良反应分级标准，16 例病例中，属于G2 级为10 例，G3 级2 例，G4 级4 例。

2.6 ADR 治疗与转归

16 例病例报道中，14 例在经过停药、对症及支持治疗后好转（其中1 例截止到病例报道为止，临床症状好转，但植入心脏起搏器仍提示三度房室传导阻滞），1 例最后因皮肤感染导致败血症最终死亡，1 例在出现ADR 后给予对症治疗后甲状腺功能维持正常，未停药。

2.7 ADR 关联性评价

根据我国药品不良反应监测中心所采用的关联性评价方法对16 例文献进行再评价，判定结果如下：2 例为肯定，9 例为很可能，5 例为可能。

3 讨论

3.1 ADR 发生与患者性别、年龄的关系

本文收集到的病例用药原因涉及多种恶性肿瘤，这与特瑞普利单抗在多种恶性肿瘤的治疗中表现出良好的治疗效果一致，其中女性多于男性，可能是女性对于特瑞普利更为敏感，但由于本文收集的病例数有限，还需要更多的样本解释说明。年龄分布以40 岁以上患者最多，占比为85.7%，这与我国恶性肿瘤随年龄变化的趋势相似，即发病率在40 岁以上人群中显著增加，因此对于临床中40 岁以上的女性使用特瑞普利单抗应该给予特别关注。

3.2 ADR 发生与时间的关系

特瑞普利单抗的一般给药方案为每个化疗周期单独或者联合其他抗肿瘤药物给药一次，14 或21 d 为一个化疗周期，由表1 可知，ADR 多发生在2 个用药周期后，早于文献中报道的免疫抑制剂相关的不良反应大多数ADR 发生时间为3 ～6个月。个别ADR 发生在用药后的1年或者2年，提示临床随着特瑞普利单抗用药时间的延长，应该加强对ADR 的关注。

表1 特瑞普利单抗不良反应的患者情况
Tab 1 Patients data of ADR induced by toripalimab

序号性别年龄/岁用药原因用药剂量ADR 临床表现ADR 发生时间ADR 名称处置及治疗转归1[8] 女82 左肺腺癌 240 mg/次乏力、髋部、下肢放射性疼痛、双下肢轻度水肿、下肢肌力4 ＋级、肌酶指标异常升高首次用药47 d（2 个用药周期后）心肌炎、肌炎停药、激素以及对症治疗好转2[9] 女72 恶性黑色素瘤转移240 mg/次左眼睑下垂、胸闷伴活动后乏力、心率下降、心功能异常、肝功能异常首次用药28 d（2 个用药周期后）三度房室传导阻滞停药、保肝、植入心脏起博器好转3[9] 男54 肾盂尿路上皮癌转移240 mg/次先出现双侧眼睑水肿、下垂、后突发胸闷、气短伴全身乏力、疼痛、心功能受损、多脏器受损首次用药18 d（2 个用药周期后）三度房室传导阻滞停药、植入临时起搏器、激素冲击治疗，保肝、保肾治疗好转4[10] 男52 肛管恶性黑色素瘤240 mg/次2 型高血压、心悸、胸闷、食欲增加、面颈部多汗，手抖、甲状腺肿大、心率增快、甲状腺功能检查异常首次用药24 d（2 个用药周期后）Graves 病停药、激素、Graves对症治疗好转5[11] 男44 直肠癌240 mg/次甲状腺功能检查异常首次用药2 个月（4个用药周期后）甲状腺功能减退补充甲状腺激素治疗好转6[12] 女70 间叶源性肉瘤100 mg/次急性肾损伤Scr 显著升高，eGFR迅速下降首次用药162 d（8 个用药周期后）肾损伤停药、激素治疗好转7[13] 男54 肾盂尿路上皮癌240 mg/次先后出现双侧眼睑水肿、下垂、胸闷、气短、心功能异常首次用药30 d 后（2个用药周期后）心肌炎停药、呼吸机、吸氧、激素、保肝、抑酸等治疗好转8[14] 男60 肺腺癌200 mg/次先出现甲状腺功能亢进后出现甲状腺功能减退首次用药30 d 后（2个用药周期后）甲状腺功能异常停药、甲状腺抑制或补充对症治疗好转9[15] 女48 小细胞肺癌240 mg/次乏力、恶心、呕吐、反复发热、肾上腺皮质激素异常、尿崩症首次用药86 d 后（5个用药周期后）垂体炎停药、激素治疗好转10[16] 女63 恶性黑色素瘤3 mg/（kg·次）皮肤出现广泛性红斑、丘疹，后逐渐发展为水疱、大疱，瘙痒，上颚、颊黏膜糜烂、浅溃疡首次用药1年后大疱性类天疱疮停药、抗菌药物、口服激素、外用激素乳膏治疗好转11[16] 女36 恶性黑色素瘤3 mg/（kg·次）皮肤出现红斑、水疱，后至全身，瘙痒，躯干、四肢广泛浮肿性红斑基础上紧张性水疱、大 疱、血疱，伴结痂，口腔糜烂首次用药2年后大疱性类天疱疮停药、抗菌药物、口服激素、外用激素乳膏治疗好转12[17] 女44 梭形细胞肉瘤240 mg/次右侧眼睑下垂、乏力、视物模糊、甲状腺功能检查异常首次用药40 d 后心肌炎停药、激素、甲状腺激素对症治疗好转13[18] 女47 胸腺瘤240 mg/次复视、肌肉、眼肌麻痹、全身肌肉无力、吞咽困难、呼吸困难、三室房室传导阻滞首次用药28 d 后（2个用药周期后）多发性肌炎、心肌炎和重症肌无力停药、机械通气、新斯的明增加肌力、静脉注射免疫球蛋白、激素冲击、植入心脏起搏器好转14[19] 女38 宫颈癌240 mg/次皮肤出现皮疹、红斑、水泡、表皮损失、Stevens-Johnson 综合征首次用药26 d 后（1个用药周期后）大疱性皮肤反应抗组胺、抗感染、激素、静脉注射人免疫球蛋白治疗死亡15[20] 男66 恶性黑色素瘤240 mg/次上肢疼痛无力、吞咽困难、身体出现向日葵疹、皮疹、瘙痒首次用药11 个月（22个用药周期后）皮肌炎停药、口服和静脉使用激素好转16[21] 男75 尿路上皮癌未知先后出现口腔疼痛、舌头、牙龈、颊黏膜糜烂、苔藓样病变首次用药5 个月后口腔黏膜类天疱疹和苔藓反应停药、激素、免疫抑制剂等对症治疗好转

3.3 特瑞普利单抗对心脏功能的影响

PD-1 抑制剂类药物对于心脏的影响主要表现为免疫相关性心肌炎，目前，关于免疫相关性心肌炎的发生机制尚不明确，已经证实的是PD-1缺失可引起自身免疫性心肌炎。一项回顾性研究文献表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）引发心肌炎的发病率为1.14%，联合应用时发生率更高。对于大多数病例发病时间较早，约为首次治疗的3 个月内，即在第1 次或第2 次用药后，与本文收集到的病例发生时间基本一致。

免疫相关心血管毒性的临床症状多样，可表现为乏力和虚弱，也可表现为典型的心脏疾病相关症状，如呼吸困难、胸痛、肺水肿、双下肢水肿、心律不齐、急性心力衰竭等，在首次使用ICIs 后数月内最为常见。

由于免疫相关性心肌炎具有病死率高、病情严重等特点，因此临床中针对特瑞普利单抗引起的心肌炎早期及时诊断治疗极其重要，根据ICIs相关的毒性管理指南（CSCO），本文中对于激素以及其他处置得当，但在应用糖皮质激素治疗时，需注意预防糖皮质激素引起的ADR，对于糖皮质激素不能耐受的患者，可以给予其他免疫抑制剂，如英夫利昔单抗以及霉酚酸酯类等。

3.4 特瑞普利单抗对内分泌系统的影响

约有20%的患者在使用PD-1 抑制剂后出现甲状腺功能异常，通常发生在给药后的几周内。临床中甲状腺功能减退多于甲状腺功能亢进，一部分患者在发生短暂的甲状腺毒性后转为甲减。临床中的表现为心悸、出汗、畏热、体重增加或减轻、疲劳等。有研究发现，ICIs 诱发的甲状腺功能异常可能与细胞毒性T 淋巴细胞介导的甲状腺组织破坏有关。

通常ICIs 引起甲状腺功能异常较轻微，如本文中的病例大部分为G2 级，处置措施为通过补充或者抑制甲状腺激素，同时应用肾上腺素

β

受体阻滞药改善心悸症状，符合指南建议，但应该定期评估甲状腺功能。

ICIs 引起的垂体炎相对于其引起甲状腺功能异常发生率较低，头痛和疲劳是最常见的临床症状。此外可能出现恶心、食欲减退、性欲减退等，本文出现的尿崩症在临床较为少见。对于垂体炎的诊断需要根据多种内分泌激素水平以及垂体磁共振平扫、电解质、血渗透压、尿渗透压等确定，同时需要注意患者是否会出现继发性肾上腺皮质功能减退、继发性甲状腺功能异常，以及危及生命的肾上腺危象。

3.5 特瑞普利单抗对皮肤系统的影响

ICIs 引起的皮肤系统常见ADR 为皮疹、丘疹、瘙痒等，一般通过保持皮肤清洁与干燥、避免皮肤感染，或通过一些外用乳膏等均可缓解症状。在本文中收集到的病例中ICIs 引起的大疱性类天疱疹、Stevens-Johnson 综合征为严重的皮肤反应，根据指南建议均采用了激素治疗，但四环素类药物的治疗效果有待进一步研究。大疱性类天疱疹相对于其他皮肤反应，潜伏期更长，通常为5 ～8 个月，本文中的病例在用药1年甚至2年后发生不良反应。PD-1 抑制剂导致大疱性类天疱疹的机制尚不清楚，有研究表明，可能有基因有关。与大疱性类天疱疹相同，当出现Stevens-Johnson 综合征时，应永久停药，除采用激素治疗外，还可以应用静脉免疫球蛋白、抗菌药物等治疗，以避免出现其他感染。

综上所述，特瑞普利单抗作为PD-1 抑制剂，其免疫相关性ADR 涉及到多个系统，但经过停药以及对症治疗后转归较好，安全性较高，但也存在引起严重的ADR 的风险，虽然发生率较低，但严重程度高，需要医护人员以及患者给予足够的重视并且进行及时的治疗，同时应定期进行相关检查以提高患者的用药安全。