咽喉反流性疾病诊治的研究进展

2022-11-11通信作者

医药前沿 2022年18期

贺馨，杨浩,2（通信作者）

（1 遵义医科大学贵州遵义 563000）

（2 遵义医科大学黔西南附属医院耳鼻咽喉科贵州兴义 562400）

咽喉反流（Laryngeal reflux, LPR）与胃食管反流性疾病（Gastroesophageal reflux disease, GERD）在病理生理、发病机制等方面都有相似之处，因此在研究初期，许多学者认为咽喉反流（Laryngeal reflux, LPR）仅是胃食管反流性疾病（Gastroesophageal reflux disease, GERD）的一种食管外表现。随着研究的不断深入，2002 年美国耳鼻咽喉头颈外科学会正式收录咽喉反流性疾病（Laryngopharyngeal reflux disease, LPRD）这个名词。而后，我国多位专家学者根据国内外相关文献报道及我国国情，于2016 年共同制定了《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识（2015 年）》，并对LPRD 做出明确定义。LPRD 是许多耳鼻咽喉头颈外科疾病的致病因素之一，国内外LPRD 的相关知识及管理存在的差异较大，临床工作者在诊疗过程中存在过度诊断及治疗不规范等情况。目前，临床中现多采用反流症状指数量表（Reflux symptom index, RSI）和咽喉反流体征评分量表（Reflux finding score, RFS）评分、质子泵抑制剂（Proton-pump inhibitor, PPI）诊断性治疗方法、24 h pH 监测技术诊断LPRD。此外，唾液胃蛋白酶检测、咽部pH 监测作为新型诊断技术逐步应用于临床。LPRD 治疗方法包括抑酸药物治疗、外科手术治疗、心理干预疗法等，其中抑酸药物治疗是最常用的方法。本研究就LPRD 诊断及治疗的研究进展进行综述。

1.LPRD 的概述

LPRD是指胃内容物反流至食管上括约肌以上部位（包括咽部、喉部、鼻腔、气管等部位）引起上消化道、呼吸道的炎性反应，患者通常会伴有一系列症状，如咽部异物感、声嘶、持续性清嗓、声带水肿、喉痉挛、喉室消失、肉芽肿等症状及体征。流行病学资料显示，LPRD 患病率和国家地区可能存在一定相关性，英国群体患病率约为34.4%，希腊群体患病率约为8.50%；且我国各地区的患病率也存在差异性，重庆市、武汉市、南京市的患病率约为11.90%、6.68%、3.86%。地域差异、人口分布、性别、年龄等均会导致LPRD 患病率的不同，在目前的社会发展形势下，人们饮食习惯大幅度改变，LPRD 的患病率也有所提高。

LPRD 的发病机制尚未明确，国内外有许多不同观点，主要包括：食管上、下括约肌功能减弱及体位因素等；咽喉部黏膜损伤机制（咽喉部黏膜抗酸屏障，胃酸-胃蛋白酶对咽喉部黏膜以及周围组织的损伤，炎性因子对咽喉部的损伤）；咽喉反流的症状及体征形成机制；迷走神经反射机制；精神心理因素及生活饮食习惯；其他因素（耳鸣、肥胖、高龄、腹内压增高等）。此外，大量研究表明，多数LPRD 患者伴有咳嗽、烧心、胸痛及胃痛等症，或合并中耳炎、过敏性鼻炎、鼻窦炎、哮喘等相关疾病的病变。说明LPRD 是多病因、多机制相互作用的结果。

2.LPRD 的诊断

2.1 临床症状及体征

LPRD 可引起鼻腔、口咽、喉等部位不同的临床表现。常见症状有持续清嗓，声音嘶哑，咽部异物感，慢性咳嗽，喉痉挛等；在喉镜下常见表现有声带水肿、充血、白斑，假性声带沟，喉部黏膜红斑、充血，后连合增生等体征。为了提高诊断的准确性，BELAFSKY 等在总结前人的研究基础之上制定出咽喉Ryan 指数与反流症状指数量表（correlation between Ryan index and reflux symptom index,RSI）、反流体征量表（reflux finding score, RFS）。国内外均研究证实了RSI、RFS 量表的临床实用性、准确性，可作为LPRD 诊断的初筛及LPRD 患者治疗后评估疗效的辅助工具。

2.2 唾液胃蛋白酶检测

根据LPRD 的发病机制，如果在唾液、痰液或鼻腔分泌物的样本中检测到胃蛋白酶，则说明有胃内容物反流到咽喉部，即可判定咽喉反流的发生。研究发现唾液或痰液胃蛋白酶阳性诊断咽喉反流的敏感性和特异性分别是100%和89%。同时，临床研究先后通过对LPRD 患者进行唾液胃蛋白酶检测，证实了唾液胃蛋白酶检测法简单、无创且特异性和敏感度较高，进一步说明了唾液胃蛋白酶检测法临床诊断价值较高。酶联免疫法是目前最常用检测样本胃蛋白酶浓度的方法，该方法简单、无创、高效且客观性强。同时，也可采用免疫组化方法检测喉黏膜中的胃蛋白酶，但该类方法是一种有创性操作且患者的接受度较低，临床工作中广泛开展有难度。相关研究利用胶体金法成功研制了唾液胃蛋白酶检测试纸条，通过临床研究证实了该类试纸可作为一项新的无创诊断技术，现该类试纸已联合RSI、RFS 量表广泛应用于临床。由于不同时间唾液或痰液中胃蛋白酶的含量差异较大，诊断LPRD 的唾液或痰液标本取样时间及浓度标准均存在一定分歧，且缺少大样本的相关前瞻性研究，需要进一步探讨。

2.3 24 h 多通道腔内阻抗联合pH（Multichannel intraluminal impedance-pH, MII-pH）监测

24 h 动态食管pH 监测技术敏感性和特异性均较高，能对反流做定量分析，检测H的变化，目前被认为是诊断LPRD 的金标准。多通道腔内阻抗监测（Multichannel intraluminal impedance, MII）技术可鉴别反流物的性质，且能将反流与吞咽区别开。将两者技术结合发展出的MII-pH 技术兼备两者优点：可监测酸性及非酸性反流；区分反流物成分；区分反流与吞咽；监测反流物反流高度。MII-pH 监测提高了单独使用一种技术诊断咽喉反流的准确性和真实性，也是目前较为客观的诊断方法。但pH 监测和MII 监测均为有创性操作，且因其监测时间长、费用高且操作繁琐，临床中患者接受度不高。

2.4 咽部pH（Dx-pH）监测

Dx-pH 监测是直接反映咽喉部反流客观、无创的检测方法，易操作、患者耐受好。有研究表明因唾液中胃蛋白酶的检测和咽部pH 值的监测反映了不同的返流剂，联合使用2 种方法对LPRD 的诊断具有重要意义。然而Dx-pH 监测技术的诊断尚无统一标准，其特异性和敏感性存在争议，正常和异常的临界值一致性存在分歧，且缺少大样本的前瞻性研究，这些问题均有待在以后进一步研究解决。但Dx-pH 监测作为一种新型的微创技术，可推荐作为LPRD 的诊断及抗反流治疗前后的评估。

2.5 质子泵抑制剂（Proton-pump inhibitor，PPI）诊断性治疗

PPI 是目前国际上较为公认的治疗LPRD 临床一线用药，国内有学者采用Mate 分析的方法探讨PPI 对LPRD治疗作用及安全性，结果显示，PPI 在改善咽喉反流性疾病患者症状方面效果显著。目前临床中对疑似LPRD 患者（RSI ＞13 分和或RFS ＞7 分）进行为期8 周的PPI治疗，若治疗有效即可诊断为LPRD。诊断性治疗疗效的评估暂无统一标准，大多研究表明RSI 和（或）RFS 量表的得分较基线改善超过50%即可认为有效，亦可采用视觉模拟评分法（Visual analogue scale, VAS）进行疗效评分。此外，针对PPI 的疗程、剂量等也存在争议，但较24 h 上消化道pH 监测而言，PPI 诊断性治疗具有简单、无创、敏感度高等特点，大大提高了诊断效率。

3.LPRD 的治疗

3.1 一般治疗

一般治疗的主要措施包括：低脂、低酸、高蛋白、高纤维饮食，避免摄入抑制胃肠蠕动功能类食物（柑橘类水果、碳酸饮料等），戒烟戒酒，减肥，避免午夜间、睡前进食等。《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识（2015 年）》明确指出了反流患者改善生活及饮食习惯的重要性，既往研究也表明在使用抗反流药物治疗时通过健康教育辅以生活和行为习惯的改善能够提高LPRD 患者的治疗效果。因此改变不良饮食及生活习惯，预防和（或）阻止胃内容物反流至咽喉部，对于LPRD 的发生和治疗意义重大。

3.2 抑酸药物治疗

抑酸治疗是最为常用的治疗方式，主要包括PPI、H受体阻滞剂、促胃肠动力药、胃肠黏膜剂等，其中PPI是目前公认的首选药物。2005 年美国耳鼻咽喉头颈外科学会及2008 年美国胃肠病协会先后推荐PPI 抑酸治疗为LPRD 的首选策略。《咽喉反流性疾病诊断与治疗专家共识（2015 年）》提出将PPI 作为LPRD 一线用药，并制定出相应治疗方案。另外，PPI 联合促胃肠动力药的疗效优于单一使用PPI 药物，H受体阻滞剂可作为不能耐受PPI 的患者或急性期治疗和维持治疗。而长期使用PPI 可导致诸多不良反应，同时增加胃肠道感染、低镁血症、骨质疏松、心肌梗死、肾功能障碍、维生素缺乏和电解质转移以及发展为痴呆症等风险。针对PPI 的合理用药剂量、时间等，国内外仍存在很大的争议，需要进行进一步研究。

3.3 外科手术治疗

手术治疗主要针对内科药物治疗有效，但停药后反复复发的患者。此外，当患者内科治疗失败或持续存在危及患者生命的并发症时也可考虑行手术治疗。LPRD 的手术方式主要指食管裂孔修补加胃底折叠术。由于手术本身是一种创伤，且术后部分患者会出现短期吞咽困难等并发症，术前临床医生需要充分评估患者病情，掌握手术指征及要点，确保达到理想手术效果。

3.4 心理干预疗法

躯体疾病会对患者的精神心理状态造成影响，精神心理状态也能影响躯体疾病的临床症状、治疗效果及患者的生活质量水平等，形成恶性循环。有研究表明，LPRD 患者较正常患者更易出现焦虑、抑郁的精神心理状态，其症状会加重患者焦虑抑郁情绪的发生、降低患者生活质量，并影响治疗效果，症状越重、体征越明显对患者的情绪及生活质量的影响越明显。生物-医学-社会医学模式强调医患间是一种互相尊重的、对等的和合作的关系，其要求医生除关注疾病治疗本身外，更要关注患者的情感、期望及对疾病的理解。因此在临床治疗LPRD 过程中，需要注意个体化原则，注重患者的精神心理状态，为患者进行心理疏导及干预，继而提高临床疗效。