阻塞性睡眠呼吸暂停综合征相关性高血压的机制和治疗研究进展

陈 策，李果明（通信作者）

（1 广东医科大学第一临床医学院心血管内科 广东 湛江 524000）

（2 广东医科大学附属医院心血管内科 广东 湛江 524000）

我国心血管疾病的发病率持续增高，占城乡居民总死亡病因首位。在心血管病防治体系中，高血压的防治尤为重要，控制血压与降低心血管病的发病率与病死率密切相关。导致高血压的个体危险因素越多、程度越严重。国内外多项研究以及流行病学调查等证实阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS）与高血压等心血管病密切相关。OSAHS 是一种在睡眠过程中时患者咽喉部及以上呼吸道出现部分或完全狭窄时导致慢性间歇性低氧、睡眠破碎化等的睡眠障碍性疾病。OSAHS 通过反复间歇性缺氧、睡眠片段化等变化导致交感神经兴奋、引起氧化应激从而导致炎症反应等多种机制改变，增加高血压的患病率。OSAHS 合并高血压是心脑血管等疾病的危险因素之一，对多个器官功能造成严重影响，严重危害患者健康。本文就OSAHS 与高血压关系及相关机制进行综述，现报道如下。

1.流行病学

相关调查显示，中国（2012 年—2015 年）≥18 岁居民高血压患病率为27.9%（加权率为23.2%），≥75 岁居民为59.8%，预估≥18 岁的中国成人高血压患病人数为2.45 亿。中国是世界上患OSAHS 人数最多的国家，大约1.7 亿患者患有不同程度的OSAHS，其中中重度患者超过6 000 万人。OSAHS 患者伴有高血压的人数占45%～48%，而高血压患者合并有OSAHS 的患者数为30%。OSAHS 患者中高血压的高患病率已得到充分证实。

2.OSAHS 引发血压升高的机制

2.1 内皮功能障碍

多项研究发现，内皮功能障碍是OSAHS 引发血压升高重要机制之一。OSAHS 通过间歇性缺氧（intermittent hypoxia, IH）导致一氧化氮（Nitric Oxide, NO）与内皮素-1（Endothelin-1, ET-1）产生失衡，引起促炎症因子释放，导致内皮功能损伤，这一系列过程会导致以高血压为代表的一系列心血管疾病的产生。既往研究表明，IH 能够增强内皮细胞中ET-1 的表达，同时降低NO 的生成。ET-1 释放增多及NO 释放减少，会引起血压升高。然而，IH 如何调节ET-1 表达与NO 产生的机制尚未明确。有学者研究发现，细胞外囊泡（Extracellular vesicles,EVs）与内皮细胞直接持续接触，并通过调节内皮细胞增殖、迁移等过程调节血管收缩与舒张功能，进而导致内皮功能障碍。EVs 是由各种类型的细胞分泌的纳米颗粒，封装了广泛的功能蛋白质、脂质和核酸。红细胞是血液中最丰富的细胞，是循环中细胞外囊泡的重要来源之一。从红细胞脱落的细胞外囊泡（EVs from IHexposed RBCs, IH-REVs）可能通过诱导血管活性因子的产生影响内皮功能。

体内与体外研究表明，IH-REVs 可引起显著的内皮功能障碍。IH-REVs 抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）通路可阻断内皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase, eNOS）的磷酸化过程，并通过激活内皮细胞内的细胞外信号调节激酶（Extracellular signal-regulated kinases1/2，Erk1/2）通路提高ET-1 的表达。PI3K/Akt 信号通路促进的eNOS 磷酸化在eNOS活性和NO 生成的调节中起着重要作用。Erk1/2 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号通路被证明可调节血管内皮中ET-1 的产 生 和 分 泌。同 时，Akt 激 活 剂SC79 和Erk 激酶抑制剂PD98059（PD98059 是一种Erk 信号的抑制剂），可逆转IH-REVs 引起的内皮功能障碍，表明PI3K/Akt/eNOS 和Erk1/2/ET-1 通路与IH-REV 诱导的内皮依赖性舒张功能受损有关。

研究探讨了IH-REVs 在调节血管张力中的作用，并首次强调IH-REVs 通过损害PI3K/Akt 信号通路和增强Erk1/2 信号通路明显改变了eNOS 和ET-1 的表达，扩充了我们对OSAHS 导致内皮功能障碍从而引起血压升高的机制的理解。另一项报道表明，SC79 介导的PI3K/Akt信号激活可保护大脑免受缺血/再灌注损伤，提示SC79可能是开发用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征心血管后果的药物的一个潜在靶点。

2.2 胰岛素抵抗

动物和人类研究均表明，间歇性缺氧会导致交感神经过度兴奋、氧化应激以及促炎症系统激活，这些机制与胰岛素抵抗、内皮功能障碍为特征的血管重塑的发展有关。近年来多项研究证实，胰岛素抵抗与高血压关系密切。OSAHS 的特点是夜间发作的上呼吸道阻塞，引起机体常氧和低氧反复交替出现，诱导氧化应激的发生。

氧化应激指机体遭到各种刺激时，活性氧簇（reactiveoxygen species, ROS）产生过多，清除能力的减弱，引起体内自由基增加，继而导致机体一系列病理生理过程。ROS 的产生主要归因于线粒体电子链传递O夺电子的过程，该过程由细胞膜结合的烟酰胺腺嘌呤二核甘酸磷酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶等催化，当机体内氧化、抗氧化这两个体系失衡时，会导致高浓度的ROS 产生。过量ROS 还可诱导线粒体膜通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore, MPTP）开放，引起线粒体肿胀、破裂、破坏线粒体结构，导致线粒体功能损伤和细胞凋亡。

线粒体是脂肪酸-β 氧化的主要场所，而脂肪酸-β氧化是骨骼肌和肝细胞内脂肪的主要降解机制。线粒体功能障碍可导致线粒体脂肪酸-β 氧化受损，从而可能引起骨骼肌和肝脏组织中脂肪酸的积累。此外，游离脂肪酸诱导的线粒体功能障碍可引起肝脏脂肪酸的积累，进一步导致肝胰岛素抵抗。线粒体自噬作为一种线粒体质量控制机制，可以靶向降解受损线粒体，抑制受损线粒体衍生的活性氧，减轻线粒体功能障碍。理论上，有丝分裂可以保留线粒体功能，加速脂肪酸氧化的降解从而减少脂肪酸积累，可能有利于肝胰岛素抵抗的治疗。越来越多的研究提示，有丝分裂（自噬）是肝脏胰岛素抵抗的治疗靶点之一。相关研究表明，有丝分裂吞噬可以改善线粒体质量，加速脂肪酸氧化降解，从而抑制肝脏胰岛素抵抗和脂质积累。然而，线粒体自噬对肝胰岛素抵抗的保护机制仍需要进一步研究。全面了解线粒体功能障碍与OSAHS 相关高血压的关系，继续探讨OSAHS相关高血压的发病机制，能够为OSAHS 相关高血压的防治建立更丰富的理论知识体系。

2.3 交感神经激活

OSAHS 引起反复的呼吸暂停，形成慢性间歇性缺氧，激活交感神经缩血管中枢，使交感神经活动增强，外周血管收缩，外周血管阻力增加，从而起到升高血压作用。控制交感神经流出的中枢神经元群包括孤束核（nucleus of solitary tract, NTS）、视前正中核（median preoptic nucleus, MnPO）、脑室旁核（paraventricular nucleus of thalamus, PVN）和延髓头端腹外侧核（rostral ventrolateral medulla, RVLM）。这些中枢神经元通过相互神经投射调节交感神经活动，进而参与一系列病理生理变化。交感神经激活的原因可能为：①颈动脉体的缺氧信息传递到NTS 核，随后是RVLM 和PVN，导致交感神经活动增加；②压力敏感性受损导致NTS 活性增加，最终导致交感神经激活；③由于肾交感神经活动增加，循环血管紧张素Ⅱ水平升高，MnPO 激活，信息投射到PVN，最后交感神经兴奋性驱动激活；④中枢酸碱平衡的紊乱，随后的RVLM 刺激，以及随后的交感神经兴奋，所有这些都是由动脉内高碳酸血症引起的；⑤通过唤醒终止呼吸暂停。

2.4 其他

JIN 等研究表明，OSAHS 相关高血压与RAAS 系统激活相关。OSAHS 患者通常伴有睡眠结构紊乱与睡眠质量下降，片段化睡眠状态和短睡眠不但会引发患者白天嗜睡、记忆力减退等精神症状，也会诱发诸多如高血压等心血管疾病。

3.治疗展望

相关数据显示，重度OSAHS 患者未经规范治疗的病死率是普通患者的3.8 倍。持续正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）是治疗OSAHS 的主要方法。交感神经活动增强是OSAHS 患者的特征之一。肾交感神经可以调节钠稳态，肾神经激活通过改变肾血流量、增加肾素释放，从而增加醛固酮释放、增强钠和水的潴留。TAKAHASHI 等使用暴露于CIH 的小鼠模型，证明肾脏去神经支配可改善CIH 诱导的高血压和其他高肾上腺素能效应。治疗性去肾交感神经（renal sympathetic denervation, RDN）术是通过经皮导管程序将隔离的低剂量射频脉冲应用于肾动脉内皮表面来实现。WARCHOLCELINSKA等应用RDN治疗难治性高血压和OSAHS患者，并进行了术后3 个月和6 个月的评估，发现6 个月时收缩压下降34 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kpa），舒张压下降13 mmHg，睡眠呼吸暂停的严重程度也有所改善。李和平等研究表明，星状神经节阻滞术可以改善OSAHS 患者的临床症状，较好的控制血压。目前OSAHS 相关性高血压的治疗手段仍相当匮乏，需要进一步研究。

4.小结

由于我国各地医疗卫生情况不同，未来需要深入探索关于OSAHS 相关性高血压的预防和诊治，加大OSAHS相关高血压早发现、早诊疗以及发生发展机制的研究力度，进一步改进OSAHS 相关高血压的治疗手段，研发更加安全有效的临床药物，为疾病的早期发现及治疗提供支持。