拉莫三嗪或奥卡西平对丙戊酸无效型成人难治性癫痫患者认知功能、血清GFAP及NSE水平的影响价值分析

张伟，李娜，李庆利

（鹤壁市人民医院1.神经内科；2.脑卒中中心，河南 鹤壁 458030）

难治性癫痫多指发作较频繁的癫痫，且每月 发作次数大于4次，通常在使用一线抗癫痫药物足量正规治疗后，仍不能控制的癫痫持续发作［1］。患者临床可表现为抽搐、口吐白沫、意识丧失、眼角上翻等，严重影响患者生活质量及生命健康［2］。丙戊酸为临床常用的抗癫痫药物，部分患者经治疗后能够控制病情发展，但仍有部分患者应用该药不能取得满意效果。临床针对该类丙戊酸无效型成人难治性癫痫患者的治疗建议添加第3型抗癫痫药物，但对于药物的选择存在较大争议［3］。奥卡西平、拉莫三嗪同为新型抗癫痫药物，奥卡西平具有起效较快，广谱抗癫痫活性的特点；拉莫三嗪能够阻滞兴奋性神经介质释放，控制癫痫发作。本研究将奥卡西平或拉莫三嗪应用于丙戊酸无效型成人难治性癫痫患者的治疗中，并观察对认知功能、血清胶质酸性纤维蛋白（GFAP）及神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2019 年7 月至2020 年12 月期间，将鹤壁市人民医院收治的127 例丙戊酸无效型成人难治性癫痫患者作为研究对象，采用抽签法分组。观察组64例，其中男35例，女29 例；年龄21～63岁，平均（35.11±6.08）岁；病程1～11年，平均（6.13±1.12）年。对照组63例，其中男33例，女30 例；年龄21～61岁，平均（34.96±7.52）岁；病程2～11年，平均（6.24±1.09）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①符合癫痫诊断标准［4］；②年龄≥18 岁；③给予大剂量丙戊酸治疗3 个月无明显效果；④患者或家属知情且签署同意书。排除标准：①伴有严重肝肾功能疾病的患者；②对研究使用药物存在过敏反应者；③合并其他神经系统疾病者；④孕妇及哺乳期者；⑤依从性较差，拒绝配合研究者。

1.2 治疗方法

两组患者均维持原有丙戊酸治疗方案。丙戊酸钠片（生产企业：湖南省湘中制药有限公司，国药准字H43020874，规格：0.2 g），口服，初始剂量为10 mg/kg，分3 次服用，1 周后增加至15 mg/kg，分3 次服用，并维持该剂量。

对照组在丙戊酸治疗的基础上增加奥卡西平。奥卡西平片［NovartisFarmaS.p.A（意大利），批准文号：H20171030，规格：0.15 g），口服，初始剂量为300 mg/次，2 次/d，2 周后增加为1 200 mg/次，2 次/d，并维持该剂量。

观察组在丙戊酸治疗的基础上增加拉莫三嗪片［生产企业：GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.（波兰），批准文号：H20160513，规格：50 mg］，口服，初始剂量为25 mg/次，1 次/d，每间隔1 周后增加50 mg，增加至150 mg/d（2 次/d）时停止增加，并维持该剂量。疗程均为6 个月。

1.3 观察指标

①癫痫发作次数及时间：比较两组患者月平均癫痫发作次数、平均每次癫痫发作持续时间。②认知功能：采用顺背测试、简易精神状态检查量表（MMSE）评估两组患者治疗前1 d，治疗6 个月末的认知功能。MMSE 分值范围为0～30分，分值越高认知功能越好；顺背测试分值范围为0～12分，分值越高认知功能越好。③血清学指标：于清晨采集两组患者静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法检测两组患者治疗前1 d，治疗6 个月末的血清中枢GFAP、NSE、中枢神经特异性蛋白（S100β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。④安全性：记录两组患者不良反应情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件对127 例患者的数据进行分析，以百分率（%）表示计数资料，采用χ2检验；以均数±标准差（）表示计量资料（血清学指标、癫痫发作次数及时间等），采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组癫痫发作次数及时间比较

治疗后，观察组癫痫月发作次数、发作持续时间均较对照组减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组癫痫发作次数及时间比较（）

表1 两组癫痫发作次数及时间比较（）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.2 两组认知功能比较

治疗后，观察组MMSE、顺背测试分值均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组认知功能比较（,分）

表2 两组认知功能比较（,分）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组血清学指标比较

治疗后，观察组GFAP、S100β、NSE、TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组血清学指标比较（,ng/mL）

表3 两组血清学指标比较（,ng/mL）

注：†与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组不良反应比较

两组恶心呕吐、食欲减退、头晕头痛、皮疹发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较 ［n(%)］

3 讨论

难治性癫痫是临床常见的慢性神经系统疾病，可影响患者中枢神经放电相关的受体活动，造成不同程度的中枢神经系统功能障碍及感觉障碍，患者以肌痉挛、强直阵挛等为主要临床表现。该病病因尚未统一定论，目前认为可能与脑部病理性损害、脑内存在多耐药基因、基因异常等因素有关［5-6］。丙戊酸为临床常用的传统抗癫痫药，具有吸收快，作用迅速的优点，可有效控制失神小发作、原发性大发作癫痫，但对于复杂部分性发展、简单部分性发作癫痫效果欠佳。部分学者提出，针对该类患者的治疗可通过联合用药的方式来提高治疗效果，控制癫痫发作［7］。奥卡西平、拉莫三嗪均为新型抗癫痫药物，本研究将其应用于丙戊酸无效型成人难治性癫痫患者的治疗中，均取得一定效果。

难治性癫痫患者由于反复性的脑神经元异常放电，导致神经元细胞凋亡，神经系统紊乱，认知功能下降［8］。据本研究结果显示，观察组癫痫月发作次数、发作持续时间均低于对照组，MMSE、顺背测试分值均高于对照组，提示拉莫三嗪能够有效患者癫痫发作次数及发作时间，改善认知功能，优于奥卡西平治疗。奥卡西平为卡马西平的衍生物，主要有效成分为10-单羟基代谢物，能够对电压敏感的钠离子通道产生阻断作用，维持神经细胞膜的高度兴奋状态，抑制神经元反复放电，从而降低神经冲动的突触传递作用，减少神经损伤，有效控制癫痫发作［9］。拉莫三嗪进入机体后能够对大脑持续放电产生依从性阻滞，同时抑制病理性谷氨酸释放，调节谷氨酸诱发的动作电位的爆发，保护中枢神经组织，有效控制癫痫发作，改善患者认知功能［10］。推测本研究中观察组治疗效果较好的原因为：拉莫三嗪与丙戊酸的机制可产生互补，前者能够提高γ-氨基丁酸能突触后膜作用，后者能够抑制兴奋性氨基丁酸释放，共同调节氨基丁酸水平，从而发挥协同作用，稳定膜电位，有效控制癫痫发作，减轻神经损伤，改善认知功能［11］。

难治性癫痫患者出现癫痫发作后可导致神经元细胞损伤，血脑屏障损伤，导致S100β、NSE 水平异常升高，临床常以S100β、NSE 水平判断神经功能损伤程度。S100β 由中枢神经系统内新型角质细胞合成，主要参与神经损伤修复、钙传感等过程；TNF-α 是炎症促进因子的一种，能够价值神经元炎性损伤；NSE 主要存在于神经组织和神经内分泌组织中，是反映神经损伤的重要指标［12］。GFAP 能够参与中枢神经多种生理过程，具有调节钙离子、钠离子稳态的作用，当水平异常升高时，其调节作用紊乱，可诱发神经元异常放电，影响中枢神经功能［13］。据本研究结果显示，治疗后，观察组GFAP、S100β、NSE、TNF-α 水平均低于对照组，提示拉莫三嗪能够有效改善丙戊酸无效型成人难治性癫痫患者中枢神经功能，优于奥卡西平治疗。奥卡西平能够通过抑制兴奋状态的神经细胞膜，调节神经元放电，防止中枢神经进一步损伤，改善中枢神经功能。但该药对谷氨酸诱导的中枢神经紊乱无明显作用，整体改善效果差于观察组。拉莫三嗪不仅能够阻滞大脑持续放电，此外还能减少谷氨酸、兴奋性氨基丁酸释放，减少中枢神经损伤，有效保护中枢神经功能。

本研究显示，观察组患者发生恶心呕吐、食欲减退、头晕头痛、皮疹例数与对照组比较，差异无统计学意义，且不良反应发生率较低，提示拉莫三嗪与奥卡西平治疗丙戊酸无效型成人难治性癫痫患者安全性均高。两组药物均为口服，服药后可对胃肠道产生刺激，诱发胃肠道反应，但症状轻微，持续时间较短，对患者无影响；在用药阶段的2～8 周内，药物联合使用提高药物平均半衰期，可导致皮疹的出现，但停药后均消失，对患者无明显影响。

综上所述，拉莫三嗪能够有效改善丙戊酸无效型成人难治性癫痫患者认知功能及中枢神经功能，控制癫痫发作，且安全性较高，优于奥卡西平治疗。但本研究仍有不足之处，存在纳入样本年龄跨度较大等问题，研究结果存在一定局限性，有待后续研究加以佐证。