代谢综合征患者血清TSH水平与心肌重塑的相关性研究

刘晓旭，薛凌

（锦州医科大学附属第三医院 全科，辽宁 锦州 121000）

随着生活习惯的改变、社会经济、大众就医观念的变化，心血管疾病患者确诊数量连年增长，负担日渐加重，逐渐成为重大公共卫生问题［1］。代谢综合征（metabolic syndrome,MetS）和甲状腺功能障碍在临床中较为常见。MetS 是一组使人倾向于患冠状动脉粥样硬化性心脏病、脑卒中、各类血管类疾病、甚至某些癌症的危险因素，主要是由血压升高、血糖升高、高甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平低、腹型肥胖为组分的多种代谢异常形成的病理性代谢紊乱症候群［2］。研究表明MetS 与心血管疾病、脑血管疾病、慢性肾脏病、肝脏类疾病（脂肪肝、肝纤维化等）、甲状腺类疾病、免疫系统疾病（银屑病关节炎等）、多囊卵巢综合征、精神分裂等疾病相关，具有促进作用。现如今MetS 发病率仍居高不下，形势颇为严峻。大量文献表明甲状腺的一些机制功能障碍可能导致MetS，而MetS 患者血清促甲状腺激素（TSH）水平存在差异，两者可相互影响［3］。临床相关研究表明TSH 水平与MetS 及其组分、动脉粥样硬化、心室重塑及功能关系密切，甲状腺激素即使在正常范围内也与各种代谢异常、各种疾病发生、发展有关［4］。但MetS 的风险仍然是一个有争议的问题［5］。有研究表明TSH 水平增高或减低都可引起心脏结构和功能的改变［6］，通过左甲状腺素钠经验性治疗亚临床甲状腺功能减退综合征（subclinical hypothyroidism,SCH）合并心力衰竭患者，可明显改善心脏结构及心功能，可预防不良心血管事件发生，改善预后［7-8］。本实验主要分析TSH 水平对左心室质量、左心室重塑的影响，为更好地预测MetS 患者心血管不良事件的发生率，为临床诊疗提供更多可能性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①年龄≥18 岁；②参照2020 年中华医学会糖尿病学分会（2020 Chinese Diabetes Society,CDS 2020）发布的2 型糖尿病防治指南标准中的MetS 诊断标准［9］：腹型肥胖：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm；高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L 或糖负荷后（2 hPG）≥7.8 mmol/L 和/或已确诊并治疗者；高血压：血压≥130/85 mmHg 和/或已确诊并接受治疗者；高TG：空腹TG≥1.70 mmol/L；低HDL-C：空腹HDL-C＜1.04 mmol/L。符合以上3 项及以上者可诊断。③临床一般资料完整。

排除标准：①继发原因造成的甲状腺功能异常；②T3、T4异常者；③血同型半胱氨酸（Hcy）异常者；④血尿酸异常及既往痛风患者；⑤有肝、肾功能不全；⑥合并感染、创伤、应激等重大疾病；⑦有肿瘤和先天性疾病史；⑧妊娠；⑨有重大精神障碍史。

1.2 研究方法

收集记录所有入组对象的一般资料［性别、年龄、体质量指数（BMI）、腰围等］、既往史（高血压病史、糖尿病病史、甲状腺疾病、感染性疾病史、肿瘤、肝肾疾病、精神疾病病史等病史）、吸烟史、饮酒史、现用药情况。其中：①腰围：被测者双脚分开30 cm 站立，暴露腰部，均匀呼吸，测试者将软尺的尾端置于脐点，软尺与地面平行。测量患者空腹时经脐与髂前上棘连线中点的腰部水平围长。②BMI（kg/m2）=体重（kg）/［身高（m）］2。③血压：所有入选者经由同一位专业人员按照统一操作规范，用水银血压计测量作为血压，测量前静坐休息15 min，每间隔10 min测量一次血压，测量3 次并取平均值，记录收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。

所有入选者禁食10～14 h 以上，次日抽取空腹静脉血，经检验科专业人员检测相关血液生化检测，包括入院后首次血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清游离四碘甲腺原氨酸（FT4）、TSH、空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甲状腺球蛋白（TG）、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸（UA）、血Hcy、肝功能、肾功能、血常规等。

采用三维超声心动图诊断仪，由经验丰富的，经受过规范化培训的超声科专业医师操作。检查时患者取左侧卧位，测量左心室舒张末期内径（LVDd）、左心房内径（LAD）、舒张末期室间隔厚度（IVST）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室后壁厚度（LVPWT）、射血分数（EF）。所测量得数据根据Devereux 校正公式计算左心室质量（LVM），即LVM（g）=0.8×1.04× ［（LVPWT（cm）+LVDd（cm）+IVST（cm））3-LVDd（cm）3］+0.6。余计算公式为体表面积（m2）=0.0071×身高（cm）+0.0133×体重（kg）-0.1971；左心室质量指数（LVMI）=LVM/体表面积；左心室重塑指数（LVRI）=LVM/LVEDV；相对室壁厚度（RWT）=（LVPWT+IVST）/LVDd。

1.3 分组

依据2017 年《成人甲状腺功能减退症诊治指南》［10］对TSH 水平异常，FT3、FT4正常分组，分为TSH 正常组（A 组）、TSH 增高组（B 组）、TSH减低组（C 组）三组，将B 组即亚临床患者，分为两类：轻度亚临床甲减（B1 组）和重度亚临床甲减（B2 组）。依据美国国家临床生化科学院（NACB）的大规模流行病学调查发现，超过95%的正常人血清TSH≤2.5 μIU/mL，而TSH 水平偏高更易于患相关疾病，将血清TSH 的较高值参考界定在2.50 μIU/mL，将TSH 水平正常者（A 组）分为TSH 低值组（A1 组）和TSH 高值组（A2 组）。

具体分组情况如下：A 组：TSH 正常组，0.270 μIU/mL≤TSH≤4.20 μIU/mL；A1 组：TSH 低值组，0.270 μIU/mL≤TSH≤2.50 μIU/mL；A2 组：TSH 高值组，2.50 μIU/mL＜TSH≤4.20 μIU/mL。

B 组：TSH 增高组，TSH＞4.20 μIU/mL，即亚临床甲状腺功能减退组（SCH 组）；B1 组：轻度亚临床甲减组，4.20 μIU/mL＜TSH＜10.00 μIU/mL；B2 组：重度亚临床甲减组，TSH≥10.00 μIU/mL。

C 组：TSH 减低组，＜0.270 μIU/mL，即亚临床甲亢组。

1.4 统计学分析

采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示，计数资料以百分率（%）表示。采用单因素方差分析（ANOVA）和Kruskal-Wallis 秩和检验连续数据和亚组差异，采用Fisher 精确检验或χ2检验比较分类变量的差异。分析影响因素用多重线性回归及多重逐步线性回归分析；采用Spearman 法进行相关性分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

选取2020 年6 月至2021 年5 月就诊于锦州医科大学附属第三医院的MetS 患者368例，其中男性204例，女性164例，平均年龄为（57.60±13.55）岁。依据TSH 水平进行分组，其中A 组（TSH 正常组）215例，男144例，女71例，平均（59.32±13.94）岁，占比58.4%；B 组（TSH 增高组）132例，男56例，女76例，平均（54.48±12.96）岁，占比35.9%；C 组（TSH 减低组）21例，男4例，女17例，平均（59.62±9.54）岁，占比5.7%。

对A、B、C 三组一般资料进行统计学分析，三组之间性别、年龄、BMI、腰围（WC）、SBP、FPG、TG、TC、LDL-C、代谢综合征（MS）组分差异有统计学意义（P＜0.05），DBP、2 hPG、HDL-C、血UA、血Hcy、T3、T4、既往糖尿病病史、糖尿病年限、既往高血压病史、高血压病年限、吸烟史、嗜酒史差异无统计学意义（P＞0.05）。

对三组的一般资料进行组间比较。A 组与B 组之间性别、年龄、BMI、WC、SBP、FPG、TG、TC、LDL-C、MS 组分差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组与C 组之间性别、WC、SBP、TG、LDL-C、TSH 差异有统计学意义（P＜0.05）；B 组与C 组之间BMI、WC、TC、LDL-C、TSH、MS 组分差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 TSH 与MetS 各组分的线性回归分析

在控制性别、年龄、LDL-C、TC、LDL-C、MS组分的影响下，以TSH 为因变量，将WC、SBP、DBP、FPG、2 hPG、TG、HDL-C 进行多重线性回归分析中，WC、SBP、FPG、TG 与TSH 呈正相关（β＞0,P＜0.05），与HDL-C、DBP 呈负相关（β＜0,P＜0.05），与2 hPG 无明显相关性（P＞0.05），见表2。

表2 TSH 与MetS 各组分的线性回归分析

2.3 A、B、C 三组之间心脏超声各参数的比较

对A、B、C 三组的心脏超声各参数进行统计学分析，三组之间LVEDV、IVST、LVM、LVMI、RWT、LVRI 差异有统计学意义（P＜0.05），LVDd、LAD、LVPWT、EF 差异无统计学意义（P＞0.05）。

对A、B、C 三组的心脏超声各参数进行组间比较，A 组与B 组两组之间IVST、LVEDV、LVM、LVMI、RWT、LVRI 差异有统计学意义（P＜0.05）；B 组与C 组之间LVEDV、IVST、LVM、LVRI 差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组与C 组之间LVDd、LAD、IVST、LVEDV、LVPWT、LVMI、RWT、LVRI、EF 差异无统计学意义（P＞0.05）。说明亚临床甲亢组（C 组）对心室质量、重塑及功能没有显著影响。见表3。

表3 A、B、C 三组之间心脏超声参数的比较（）

表3 A、B、C 三组之间心脏超声参数的比较（）

注：与A 组比较，1）为P＜0.05，2）为P＜0.01；与B 组的比较，3）为P＜0.05，4）为P＜0.01。

2.4 各临床指标对左心室质量、左心室重塑的影响

以LVMI、LVRI 各自为因变量，将之前统计学分析得出A、B、C 两组之间差异有统计学意义的各临床指标作为自变量，将依据进行多因素逐步线性回归，可认为是去除其他临床指标对因变量的影响后，发现LVMI 与性别、TSH、SBP 之间存在相关性。LVRI 与TSH、性别、年龄、SBP 之间存在相关性。TSH 可作为MetS 患者LVRI 的独立危险因素。见表4、表5。

表4 各临床指标对左心室质量指数的影响

表5 各临床指标对左心室重塑的影响

2.5 MetS 患者TSH 水平与LVM、LVMI、RWT、LVRI 的相关性分析

在控制性别影响因素下，用Spearman 法直线相关性分析结果可得出TSH 与LVM（r=0.493,P＜0.05），LVMI（r=0.392,P＜0.05），LVRI（r=0.565,P＜0.05）均为正相关，与RWT（r=0.125,P＞0.05）无相关性。

3 讨论

MetS 作为以腹型肥胖、高血压、高血糖、高TG 血症、低HDL-C 血症等一系列代谢紊乱的总称，是一种全身性疾病，主要累及心脏、血管等器官［11］。MetS 患病率在我国居高不下，我们可能会承担MetS 所带来的严重相关负担［12］。有研究显示MetS 患者心脑血管疾病患病率及死亡率、甲状腺疾病患病率有明显提高［13］，TSH 升高，T3、T4正常，即亚临床SCH 是具显著流行性的疾病，约影响5%～6%的成年人口，每年进展为显性疾病的风险为2%～6%，大多数SCH 患者不会表现出临床症状，但SCH 会对血管、心脏产生不利影响。本研究结果显示MetS 患者血清TSH 水平异常患病率明显高于健康人群一般水平，但是主要表现为TSH 水平明显增高。MetS 与血清TSH 水平变化可以相互影响，共患病概率增加，可协同促进血管、心脏疾病的发生和发展［14］，解决问题的关键就是注重预防、早期诊断、早期治疗。本研究主要通过分析MetS 患者血清TSH 水平与主动脉狭窄（AS）的相关性及临床意义，以及MetS 患者血清TSH 水平变化对左心室功能及结构的相关性，旨在为MetS 人群中是否需要监测TSH 水平变化提供理论依据。

血清TSH 水平的细微变化均可影响机体正常能量代谢，包括糖代谢、脂代谢、血压等方面，这些异常与MetS 组成成分之间存在交叉，研究表明即使在甲状腺功能正常的MetS 患者中，甲状腺激素水平变化对于心血管风险因子的影响与MetS相关。然而，血清甲状腺激素水平在MetS 事件风险中的预后作用尚未阐明［15］。本项研究旨在研究MetS 患者TSH 水平细微变化与AS 之间的相关性及临床意义。

本研究发现，无论是TSH 增高还是TSH 减低与TSH 正常组相比，MetS 患者各代谢组分都存在明显差异性。将TSH 正常组分为TSH 高值组和TSH 低值组两组，结果显示TSH 高值组较TSH 低值组各代谢成分都存在明显差异性。在排除性别影响下，MetS 患者WC、SBP、FPG、TG、LDL-C与TSH 呈正相关，与DBP 呈负相关，且与2 hPG、HDL-C、TC 无明显相关性。

其原因可能有以下几点：

①本研究结果表明TSH 水平增高与WC 呈正相关［16］，但是其机制尚不清楚，有可能是由以下几个原因导致：第一是肥胖人群促进一部分基因的高表达，促使血清TSH 升高［17］；第二，平衡能量的需求，肥胖者血清TSH 增高是为了促进热量的进一步消耗；第三，在腹壁脂肪组织、睾丸细胞膜上也有TSH 受体，肥胖人群TSH 受体相对增多，血清TSH 通过与甲状腺外组织的TSH 受体结合发挥作用；第四，血清TSH 可直接作用于脂肪细胞，促进瘦素的分泌，高瘦素血症作用于下丘脑腺垂体，使其合成和分泌更多的TSH，使得TSH 水平进一步增高［18］。综上所述，肥胖可促进MetS 患者血清TSH 水平增高。

②有大量研究表明血脂异常（包括TG、TC、LDL-C、HDL-C）各项之间都有显著差异性，但是也有研究表明只有血脂中部分指标有显著差异，研究的差异性有可能是入组人群的差异性，本研究表明MetS 患者在排除性别影响下，与TG、LDL-C 呈正相关。可能原因有以下几点：第一，血清TSH 水平对血脂水平的影响可能通过TSH 的直接作用来介导的［19］，TSH 显著降低了肝细胞线粒体中一些miRNAs 的分布，miRNA 抑制其靶基因 PGC1B、ABCD1、ADIPOR1 和下游分子PPARA。这些作用协同抑制线粒体和过氧化物酶体中脂肪酸进行β-氧化，减少胞浆极长链脂肪酸（fatty acid,FA）向过氧化物酶体的转位，显著降低FA 的分解代谢，从而促进肝细胞TG 的积累［20］；第二，TSH 以一种甲状腺激素独立的方式促进脂肪细胞TG 的合成，TSH 作为一种之前未被认识的脂肪形成的主调控因子，表明通过TSH 受体修饰AMPK/PPARc/GPAT3 轴可能是一个潜在的治疗靶点［21］；第三，TG、LDL-C 的降解主要通过肝脏相关脂肪酶的作用，而TSH 可以对其活性上调。

③有研究表明血糖水平的变化与甲状腺功能紊乱的发展有一定作用，糖尿病患者最常见的甲状腺功能紊乱类型是亚临床甲状腺功能减退［22］。结果表明血清TSH 水平与空腹血糖呈正相关，无论是TSH 增高还是TSH 降低都具有差异性。其机制可能如下：第一是促进合成，TSH 水平增高时，细胞表面GLUT 表达减弱，胰岛素水平增高及清除降低［23］等机制；第二，减少转化，促进糖异生，减少糖原合成，诱发胰岛素抵抗，促进血糖升高［24］；第三，胰岛素抵抗增加，TSH 增高时骨骼肌和脂肪组织的敏感性减低，TSH 减低时糖异生增加，胰岛素降解增加［25］。

④但是有部分临床数据表明TSH 水平变化对收缩压是危险因素，而对于舒张压来说是保护因素，即使是在TSH 水平在正常范围内的TSH 高值组血压变化也具有显著差异性［26］，与本研究实验结果一致。但是有研究表明TSH 水平与SBP、DBP 和脉压差之间无明显相关性［27］，有可能与研究人群的选择、高血压患者用药史等有关。

MetS 患者的构成要素与心血管疾病有显著关联性。MetS 患者左心室质量进行性增加，随着MetS 严重程度逐渐增加，MetS 和左室质量之间有显著相关性。大量的研究表明TSH 水平增高与动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加有关［24，28］。TSH 水平增高是发生心力衰竭的独立危险因素，但是与亚临床心功能不全的可能联系尚不清楚。MetS 患者TSH 水平升高可以通过增加AS 影响心脑血管的患病率，目前已经有研究表明TSH 可通过调节TNF-α、serca2a基因、Ryr2、APN 等多种因子进而损害心肌，进行心室重塑以影响左心室功能［29］。

本研究结果显示TSH 可作为独立危险因素影响LVRI，TSH 增高较TSH 正常患者更易于出现左心室舒张功能障碍，随着血清TSH 水平增高，用以衡量左心室缩张功能的指标（IVST、LVEDV）具有显著差异性，计算所得左心室质量及左心室重塑指数也具显著差异性，说明MetS 患者TSH 水平的增高可导致舒张功能障碍，可能与左心室质量增加、左心室的顺应性降低有关。本研究表明MetS 与TSH 水平增高具有协同作用，可作为MetS患者不良心血管事件发生的预测指标。共病可能会加重左心室重塑，影响心肌收缩舒张的功能，可能会增加冠心病、心力衰竭的风险。MetS 患者随着TSH 水平的升高，在未出现明显临床症状之前，可能左心室已经出现了局部心肌功能的损害，既往有研究证明SCH 患者左心室心肌收缩期的纵向应变值减低［29］。

分析其可能影响左心室心肌功能损伤的因素包括：①MetS 患者的各个因素都可促进AS 的发生和发展，进而引起左心室重构及功能变化，可促进冠状动脉粥样硬化的形成，加重心肌缺血，最终导致心力衰竭［30］，TSH 水平增高可与MetS 的各个组分之间相互影响，从而促进对左心室心肌的损伤。②MetS 患者TSH 水平增高可加重血管内皮功能障碍、血管炎症反应发生、动脉血管硬化，进而影响左心室的收缩、舒张功能，AGATA［31］研究表明单纯血清TSH 水平增高不仅影响心脏功能，也与心脏重构有关，更易于患心力衰竭等疾病。研究表明左旋甲状腺素治疗可改善亚临床甲状腺功能减退症对左室功能的影响［32］，但是需要定期监测TSH 水平变化。③有些研究表明肌/内质网Ca2+-ATPase 异构体（SERCA2）作为心脏舒张功能的决定因素，甲状腺激素可激活SERCA2 基因表达，促进心脏舒张期钙的再摄取，TSH 水平增高使甲状腺激素相对不足导致SERCA2 基因表达下降，钙摄取减少，最终导致心脏舒张期心室舒张受损［33］。但是其具体机制及潜在影响有待进一步验证。

MetS 患者血清TSH 水平增高可促进左心室重构和功能改变，进一步说明MetS 患者需要监测TSH 水平变化，以便可以更好的预防心血管疾病的发生。

本研究结果表明，MetS 患者TSH 水平异常患病率明显升高，TSH 水平增高可促进左心室重塑的发生和发展，影响左心室舒张功能，但是TSH水平降低未发现对左心室重塑、质量及功能产生影响。综上所述，MetS 患者需要监测血清TSH 水平变化，尤其是对于MetS 合并SCH 患者，可以进行早期干预、治疗，预防心血管疾病发生和发展，为临床诊疗提供更多新思路。