中高危DTC 患者术后较高剂量131I 治疗后疗效反应的影响因素分析

张潇宇 阮卓 王秉攀 王宇 吴力翔 刘 建中 武志芳 陆克义

山西医科大学第一医院核医学科，分子影像精准诊疗省部共建协同创新中心，太原 030001

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，其中DTC 占95%以上。尽管甲状腺癌的发病率在逐年上升[1-2]，但病死率并没有显著增加。对于DTC 患者，关注的重点在于疾病的复发及无疾病生存期。2015 年美国甲状腺协会（American Thyroid Association , ATA）指南[3]首次纳入了动态疗效反应评估体系，相关研究结果均表明，即使术后初始复发风险分层为中高危的DTC 患者，在经过131I 治疗后仍可以达到疗效满意（excellent response, ER），且复发的风险降低[4-5]。因此，了解影响中高危DTC患者的预后因素，在初始治疗时给予个体化治疗可以得到更好的疗效。本研究旨在分析中高危DTC患者术后行131I 治疗后ER 的影响因素，为其个体化治疗、早期疗效评价及随访策略的制定提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018 年1 月至2020 年12 月就诊于山西医科大学第一医院核医学科行DTC 全切术后的378 例中高危DTC 患者的临床资料，其中男性103 例、女性275 例，中位年龄45（13～85）岁，中位随访时间16.3 个月。纳入标准：（1）均行甲状腺全切术，伴或不伴颈部淋巴结清扫术，术后组织病理学检查证实为DTC；（2）术后首次行131I 清甲治疗和（或）辅助治疗；（3）随访时间≥6 个月，病历资料完整；（4）根据2015 年版ATA 指南[3]复发风险分层评估为中高危DTC 患者。排除标准：（1）病历资料不完整、失访的患者；（2）术后首次131I 治疗行颈部超声、颈胸部CT 或首次131I 治疗后（post-treatment，Rx）全身显像（whole body scan，WBS）等提示有颈部淋巴结转移，或远处器官转移[6]。

所有患者行131I 治疗前均签署知情同意书。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。

1.2 方法

1.2.1131I 治疗及疗效评估

131I 治疗前所有患者术后未用或停用甲状腺素治疗，同时保证低碘饮食2 周，并行甲状腺99Tcm显像评估残留甲状腺的大小，同期测定术后刺激性甲状腺球蛋白（postoperative stimulated thyroglobulin，psTg）水平。参照2015 年ATA 指南[3]给予患者131I 清甲治疗和（或）辅助治疗，治疗剂量为3.70～5.55 GBq。131I 治疗后2～7 d 行 Rx-WBS。首次131I 治疗后至少6 个月进行随访，随访内容包括生化指标 [TSH、游离T3、游离T4、甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TgAb）]及影像学检查（颈部超声、颈胸部CT，必要时行131I-WBS）。参照2015 年版ATA 指南[3]提出的疗效反应评估体系进行术后131I 治疗后疗效反应评估。（1）ER：血清抑制性Tg＜0.2 μg/L 或刺激性Tg＜1 μg/L（TgAb 阴性），影像学结果阴性；（2）疗效不确切（indeterminate response, IDR）：0.2 μg/L≤抑制性Tg＜1 μg/L（TgAb 阴性）或1 μg/L≤刺激性Tg＜10 μg/L，TgAb 稳定或下降；无影像学证实的结构或功能性疾病存在的证据，治疗后131I 诊断性全身显像（diagnostic whole-body scan, Dx-WBS）示甲状腺床微弱显影；（3）生化疗效不佳（biochemical incomplete response, BIR）：抑制性Tg≥1 μg/L 或刺激性Tg≥10 μg/L 或TgAb 呈上升趋势，影像学结果阴性；（4）结构疗效不佳（structural incomplete response, SIR）：Tg 或TgAb 呈任何水平；影像学结果存在可证实的结构或功能性疾病的证据。按131I治疗后的最终治疗后疗效反应评估结果将患者分为2 组：ER 组和疗效欠佳（non-excellent response,nER）组（包括IDR、BIR 和SIR）。

1.2.2 术后残留甲状腺核素显像术后患者行残留甲状腺99Tcm显像，根据显像结果分别勾画残留甲状腺和本底的ROI，获取T/NT。所有ROI 勾画均由1 名有10 年以上工作经验的核医学科医师完成，分别勾画3 次，取3 次测量值的平均值。131I Rx-WBS 的图像经后处理，参考Giannoula 等[7]提出的131I Rx-WBS 评分系统进行评估，评估分值为0～5 分。0 分为无摄取（颈部甲状腺床未见摄131I 灶）；1 分为轻度摄取（颈部甲状腺床仅见1 处轻微摄131I 灶）；2 分为中度摄取（颈部甲状腺床见2 处明显摄131I 灶）；3 分为高度摄取（颈部甲状腺床见3 处及以上明显摄131I 灶）；4 分为“星芒状”摄取；5 分为远处转移。本研究不包括评分为5 分的远处转移患者。

1.2.3 术后与首次131I 治疗的间隔时间对ER 的预测价值

考虑到临床上多数DTC 患者术后行甲状腺素替代治疗1 个月后需先复查，再停用甲状腺素进行131I 治疗，因此，以术后首次131I 治疗的间隔时间2 个月为临界值对DTC 患者进行ER 分析。

1.2.4 统计学分析

应用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。偏态分布的连续变量以M（Q1,Q3）表示，计数资料以例（百分比）表示。Spearman 秩相关分析评估术后残留甲状腺99Tcm显像T/NT 与131I Rx-WBS 残留甲状腺评分的相关性。采用 Mann-WhitneyU检验、χ2检验或Fisher 确切概率法分析所有观察指标在ER 组和 nER 组间的差异是否有统计学意义， 将有 统 计 学 意 义 的 指 标 纳 入 二 元 多 因 素Logistic 回归分析，分析影响预后 ER 的独立危险因素，并绘制ROC 曲线，获得最佳诊断临界值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DTC 患者临床资料

参照美国癌症联合委员会甲状腺癌TNM 分期（第8 版）标准[8]对患者进行分期，其中原发灶Tx 期24 例、T1 期199 例、T2 期34 例、T3 期90例、T4 期31 例；淋巴结转移Nx 期17 例、N0 期18 例、N1a 期198 例、N1b 期145 例。依据ATA指南（2015 版）[3]提出的复发风险分层分为中危321例、高危57 例。疗效反应评估结果显示，ER 组患者271 例，nER 组患者107 例（包括IDR61 例、BIR36 例、SIR10 例）。其他临床资料和组织病理学资料见表1。

表1 378 例中高危DTC 患者的临床资料和组织病理学资料的比较Table1 Comparison of clinical date and histopathological pathological data in 378 patients with intermediate-to-high risk differentiated thyroid cancer

2.2 预后ER 的影响因素分析

Spearman 秩相关分析结果显示，术后残留甲状腺99Tcm显像T/NT 值与131I Rx-WBS 显像评分呈中度相关（r=0.530，P＜0.001）。

ER 组与nER 组间的肿瘤最大径、psTg 水平、N 分期、术后与首次131I 治疗的间隔时间的差异均有统计学意义（均P＜0.05）；年龄、性别、被膜受累、肿瘤多灶性、T 分期、复发风险分层、首次131I 治疗剂量、TSH 水平、尿碘水平、甲状腺99Tcm显像T/NT、131I Rx-WBS 评分指标的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

多因素Logistic 回归分析结果显示，psTg 为ER 的 独 立 危 险 因 素（OR=0.981，95%CI=0.849～0.923，P＜0.001，表2）。ROC 曲线分析结果显示，psTg 水平预测ER 的最佳诊断临界值为5.90 ng/ml、灵敏度为83.76%、特异度为59.81%、AUC 为0.735（图1）。

图1 psTg 预测中高危DTC 患者疗效满意的受试者工作特征曲线 psTg 为术后刺激性甲状腺球蛋白；DTC 为分化型甲状腺癌Figure1 Receiver operating characteristic curve of postoperative stimulated thyroglobulin predicting excellent response in patients with intermediate-to-high risk differentiated thyroid carcinoma

表2 影响中高危DTC 患者131I 治疗预后的多因素Logistic 回归分析Table2 The multivariate Logistic regression analysis of prognostic factors in patients with intermediate-to-high risk DTC after 131I treatment

3 讨论

中高危DTC 患者术后首次评估初始复发的风险较高，但经过手术及首次131I 治疗后总体病死率及无瘤生存期均有明显改善[3,9]。无肉眼可见转移的中高危DTC 患者术后行131I 清甲治疗或辅助治疗，有利于后期随访进行血清Tg 水平的分层和病情监测，辅助治疗还有助于清除隐匿的、潜在的DTC 病灶，提高无瘤生存率[4]。本研究结果表明，术后无转移的中高危患者在经过手术及首次131I 治疗后，末期随访中4 种疗效反应（ER、IDR、BIR、SIR）均有可能出现，其中有71.7%（271/378）患者达到ER。因此，了解中高危DTC 患者131I 治疗后获得ER 的影响因素，需在行首次131I 治疗前进行评估，筛选预后可能较差的患者，适当增加131I 剂量并调整TSH 抑制治疗目标，进行个体化治疗并优化随访方案。

国内外多项针对低中危DTC 患者的研究结果证实了甲状腺99Tcm显像对于131I 清甲疗效有预测价值。Wei 等[6]发现，甲状腺99Tcm显像阴性的低中危DTC 患者中，有80.68%（71/88）的患者达到了ER，且99Tcm显像可较好地预测131I 治疗疗效。其中，甲状腺99Tcm显像阴性是清甲成功的最佳预测指标，99Tcm摄取率＜0.9% 可较好地预测清甲成功率[10]，99Tcm摄取率＞1.4%则预示着有清甲失败的风险[11]。但也有研究者认为，99Tcm定量分析不能预测131I 清甲效果[12]。锝和碘属于同族元素，有研究结果表明，术后甲状腺99Tcm显像阳性提示131I Rx-WBS 存在“星芒状”残留甲状腺的可能性大[13]。Xiao 等[13]发现，当psTg水平＞10 ng/ml时，存在“星芒状”残留甲状腺的患者有更好的治疗反应。但也有研究结果表明，当psTg 水平≤2 ng/ml时，“星芒状”残留甲状腺的患者行第2 次131I-WBS阴性率更高，在中位随访时间8 年的随访中患者的无复发生存期更长；然而，当psTg 水平＞2 ng/ml时，“星芒状”残留甲状腺对清甲成功率及无复发生存期的预测价值有限[14]。本研究结果显示，中高危DTC 患者甲状腺99Tcm核素显像对预后ER 均无预测价值，但是术后残留甲状腺99Tcm显像T/NT 值与131I-Rx-WBS 显像评分呈中度相关，这表明通过甲状腺99Tcm显像可以间接预测131I Rx-WBS显像的结果。

131I 治疗是甲状腺癌患者术后治疗的重要手段之一，在中高危DTC 患者中，131I 治疗可降低疾病的复发率及病死率，改善预后。然而由于医疗资源有限及术前含碘造影剂的使用等因素影响，患者需要等待数周至数月才能接受131I 治疗。手术与首次131I 治疗间隔时间对DTC 患者预后的影响争议较大，各版指南均未给出具体的间隔时间。多数研究结果显示，首次131I 治疗的时间对高危DTC 患者的总生存期及复发风险均无影响[15-18]。Simsek 等[19]的研究结果表明，高危DTC 患者延迟58 d 行首次131I 治疗，SIR 风险升高2.78 倍。Higashi 等[20]认为，对于高危DTC 患者延迟6 个月行首次131I 治疗，其死亡风险是早期治疗的4.22 倍。因此，对于高危患者而言，尽管首次131I 治疗时间不影响患者的总生存期及复发风险，但是早期行131I 治疗可以获得更高的ER 比率及较低的SIR 比率，降低死亡风险。延迟行首次131I 治疗对低中危DTC 患者的疗效争议较大，多数研究提出延迟3～6 个月行首次131I 治疗并不会降低无病生存期及总生存期[15,21-22]。Krajewska等[17]的研究结果表明，低危DTC 患者尽早行131I 治疗可降低复发风险。一项针对我国低中危DTC 患者的回顾性研究结果显示，延迟3 个月以上接受首次131I 治疗的患者BIR 和SIR 的风险升高3.771 倍[23]。然而Simsek 等[19]的研究结果表明，对低中危DTC患者延迟3 个月行首次131I 治疗并不会增加SIR 的比率。本研究结果表明，在271 例ER 的患者中，2 个月以及内行首次131I 治疗的患者比率高于2 个月以上延迟治疗的患者（51.3%对48.7%），这可能与本研究涉及高危DTC 患者术中出现肉眼可见的血管或喉返神经黏连、或存在潜在隐匿的病灶等因素有关，短时间内病情可能变化不大，但是随着时间的推移，其病情进展的概率增加[24]。

Tg 是一种由甲状腺滤泡上皮细胞分泌的特异性蛋白，分化程度较好的DTC 细胞Tg 分泌活跃，因此，Tg 成为131I 治疗后随访中的一种灵敏度及特异度都较高的肿瘤标志物。尽管首次131I 治疗前psTg 水平受到残留甲状腺的影响，但psTg 水平及随访中Tg 水平的动态变化已被证实对中高危DTC 患者预后有较好的预测价值。陈鹏等[25]的研究结果显示，预测肿瘤转移的psTg 临界值为40.6 ng/ml。有研究结果显示，SIR 和BIR 的风险会随着psTg 水平的升高而增加[26-27]。Klain 等[28]对606 例DTC 患者进行中位随访时间105 个月的长期随访，发现psTg 水平＞10 ng/ml是影响预后ER 的独立危险因素。我国的一项纳入479 例DTC患者的研究结果显示，psTg 水平＜9.51 ng/ml 是预测首次131I 治疗后短期疗效达到满意的最佳临界值[29]。周倩等[9]对256 例高危DTC 患者进行随访分析，结果显示，预测ER 的 psTg 临界值为5.38 ng/ml，这与本研究得出的结果接近。尽管多项研究得出了不同的psTg 临界值，但仍可以得出相同的结论：DTC 患者无论初始复发风险分层高低，较低的psTg 水平都可以获得较好的预后及较低的复发及转移风险，针对这部分患者，首次131I 治疗给予常规剂量可以减少131I 引起的不良反应及患者的心理负担；相反，psTg 水平较高提示可能存在淋巴结或远处转移，有较高的复发及转移风险，在首次131I 治疗时可以酌情增加131I 治疗的剂量，以获得较好的预后，降低复发及转移的风险。

综上所述，甲状腺99Tcm显像半定量指标T/NT与131I Rx-WBS 显像评分呈中度相关。对于中高危DTC 患者，131I 治疗前无论术后残留甲状腺多少，给予较高剂量131I 治疗，均可以得到同样的ER 比率。术后2 个月内行131I 治疗，可能获得更好的疗效。psTg 水平是中高危DTC 患者预后的独立危险因素，psTg 水平＜5.90 ng/ml 的DTC 患者初始治疗后达到ER 的比率较高。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明张潇宇负责命题的设计与实施、论文的撰写；阮卓负责病例的随访；王秉攀、王宇负责数据的收集、统计与分析；吴力翔、刘建中负责图像的分析及判读；武志芳负责论文最终版本的修订；陆克义负责研究命题的提出、论文的审阅